Letalidad sintética en cáncer: nuevas combinaciones gen-fármaco letales para las células tumorales

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Investigadores de la Universidad de California San Diego y el Moores Cancer Center han obtenido un catálogo de mutaciones asociadas al cáncer y fármacos, que al ser combinados resultan letales para las células tumorales. Los resultados del trabajo ofrecen nuevas vías para el desarrollo de terapias personalizadas en cáncer,  en las que conociendo las mutaciones presentes en el tumor de un paciente se pueda seleccionar un fármaco que elimine a las células cancerosas  dejando intactas a las células sanas.

Letalidad sintética. Creado un catálogo de mutaciones asociadas al cáncer y fármacos, que al ser combinados resultan letales para las células tumorales. Imagen: MedigenePress S.L.

Creado un catálogo de mutaciones asociadas al cáncer y fármacos, que al ser combinados resultan letales para las células tumorales. Imagen: MedigenePress S.L.

El equipo de investigadores dirigió sus esfuerzos a la identificación de fármacos que combinados con mutaciones en genes supresores de tumores comprometieran la viabilidad de las células tumorales. Los genes supresores de tumores son genes relacionados con el control del ciclo celular. Cuando no pueden ejercer su función de forma correcta, la célula permite la acumulación de daños en el material hereditario sin activar la respuesta de muerte celular adecuada, lo que favorece el crecimiento y pérdida de control de la célula, y con ello el potencial desarrollo tumoral. Frente a las mutaciones de ganancia de mutación que activan oncogenes y para las que existen terapias oncológicas más efectivas, en el caso de los genes supresores de tumores, las soluciones terapéuticas son limitadas en la actualidad, ya que no se puede restaurar su función normal.

“No es posible actuar frente a la mayor parte de las mutaciones,” señala Trey Ideker, profesor en la Universidad de California San Diego y uno de los directores del trabajo. “Esto es, conocer que un paciente tiene una mutación particular no significa que haya una terapia disponible dirigida hacia ella. El objetivo de este estudio era aumentar el número de mutaciones que podemos emparejar con terapia de precisión.”

En primer lugar, aprovechando la conservación de las interacciones genéticas entre especies de levadura y humanos, los investigadores llevaron a cabo un rastreo de interacciones a gran escala en levadura. En él buscaron qué  genes de levadura equivalentes a genes supresores de tumores en humanos interaccionan con genes de levadura (también presentes en humanos) que son diana de fármacos conocidos. A continuación, seleccionaron, entre las aproximadamente 169.000 interacciones encontradas, aquellas con señal más fuerte y repitieron el análisis en una línea celular humana: la línea HeLa de cáncer cervical.  En este caso además, priorizaron el estudio a los 21 fármacos con mejores resultados.

A partir de los datos obtenidos en levadura y células humanas, el equipo creó una base de datos de redes e interacciones moleculares conservadas entre las especies que confieren letalidad sintética.

La idea última de conocer las interacciones que llevan a la muerte selectiva de las células tumorales que contienen mutaciones específicas (principio de la letalidad sintética) es poder aplicar esta información en la práctica clínica a la hora de seleccionar el fármaco más efectivo para un paciente.  Y para llegar a ello, lo primero es validar las interacciones.

Los investigadores validaron algunas de las nuevas interacciones identificadas  en células tumorales en cultivo. Es el caso de aquellas en las que intervienen RAD17 y XRCC3, dos genes supresores de tumores que actúan en la reparación de daños en el ADN. Aproximadamente, un 5% de los cánceres de próstata, ovario, páncreas y estómago  presentan mutaciones en RAD17. En el trabajo, el equipo validó la utilización de varios inhibidores de proteínas que interaccionan con RAD17, como el irinotecan, etoposide, D4476 o AZD7762, por su acción para eliminar las células con mutaciones que afectan a la función de RAD17. Igualmente, respecto, a XRCC3, la red de interacciones indicaba su participación en 7 interacciones con letalidad sintética, de las que el equipo confirmó 5 de ellas en una línea celular de glioblastoma.

Además, los investigadores evaluaron las implicaciones de las interacciones que dan lugar a letalidad sintética en el contexto de la práctica clínica. Para ello, en una muestra de aproximadamente 2.000 pacientes con cáncer de mama, observaron la supervivencia de aquellas pacientes en las que la expresión de genes que dan lugar a letalidad sintética está disminuida y la compararon con la de aquellas pacientes en las que no se produce esa disminución. En el caso de las primeras se esperaba que la reducción de la función de genes que interaccionan con letalidad sintética resultara perjudicial o tóxica a las células tumorales y por tanto que la supervivencia fuera mayor. Efectivamente, las pacientes con expresión reducida de genes que interaccionan con letalidad sintética mostraron mayor supervivencia que el resto de pacientes.

Imagen: Jane Ades, National Human Genome Research Institute.

El mapa de interacciones entre fármacos y genes supresores de tumores permiteirá interpretar las mutaciones identificadas en estudios de secuenciación y sugerir terapias adaptadas a las mutaciones de cada paciente. Imagen: Jane Ades, National Human Genome Research Institute.

Los autores del trabajo señalan que el mapa de interacciones entre fármacos y genes supresores de tumores permitirá poder interpretar el catálogo de mutaciones identificadas en los estudios de secuenciación de genomas del cáncer, así como sugerir terapias adaptadas a las mutaciones encontradas en nuevos pacientes.

El siguiente paso de los investigadores será validar las combinaciones en diferentes tipos de cáncer y desarrollar modelos en ratón. Debido al elevado número de interacciones a comprobar experimentalmente, el equipo ha depositado los resultados del trabajo y todas las combinaciones identificadas  de forma pública y disponible para otros grupos de investigación, en una plataforma desarrollada por la Universidad de California San Diego. Así, otros equipos podrán probar las combinaciones gen-fármaco en diferentes condiciones, en beneficio de la comunidad científica y los pacientes.

“Hemos creado un recurso de investigación traslacional importante para otros científicos y oncólogos,” señala John Paul Shen, investigador en la Universidad de California San Diego y el Moores Cancer Center. “Y puesto que muchas de las interacciones que matan al cáncer que hemos descubierto involucran a fármacos ya aprobados por la FDA, podría significar que podrían alcanzar la traslación clínica rápidamente.”  El investigador concluye resaltando que si los resultados son validados en estudios siguientes, en el futuro, los oncólogos dispondrán de un mayor número de opciones para la terapia de precisión en cáncer.

Referencia: Srivas R, et al. A Network of Conserved Synthetic Lethal Interactions for Exploration of Precision Cancer Therapy. Mol Cell.2016. doi: 10.1016/j.molcel.2016.06.022

Fuente: Researchers ID Cancer Gene-Drug Combinations Ripe for Precision Medicine. https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2016-07-21-researchers-ID-cancer-gene-drug-combos-for-precision-med.aspx

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