Variantes genéticas modifican su efecto en la pigmentación, la sensibilidad al sol y el melanoma según el sexo

 

Barbara Hernando1, Maider Ibarrola-Villava2, Lara P. Fernandez3, Maria Peña-Chilet2, Marta Llorca-Cardeñosa2, Sara S. Oltra2, Santos Alonso4, Maria Dolores Boyano5, Conrado Martinez-Cadenas1, Gloria Ribas2

 1Departamento de Medicina, Universidad Jaume I de Castellón, España

2Departamento de Oncología Médica, Instituto de Investigación Sanitaria – INCLIVA, Valencia, España.

3Oncología Molecular y Genómica Nutricional del Cáncer, Instituto IMDEA Alimentación, CEI UAM + CSIC, Madrid, España

4Departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal. Universidad de País Vasco UPV/EHU, Leioa, Bizkaia, España.

5Departamento de Biología Celular e Histología. Universidad de País Vasco UPV/EHU, Leioa, Bizkaia, España; Instituto de Investigación BioCruces, Hospital Universitario Cruces, Cruces-Barakaldo, Bizkaia, España.

 

Los rasgos de pigmentación humana, incluyendo el color de ojos, piel y pelo, son los rasgos físicos más visibles y diferenciables entre personas. La pigmentación humana está principalmente determinada por la cantidad y el tipo de melanina en la epidermis, iris y pelo. Las dos formas más comunes de melanina son la eumelanina, un polímero insoluble negro-marrón; y la feomelanina, un polímero rojo-pardo compuesto de unidades de benzotiazina que en gran medida es responsable del pelo rojo y las pecas (Scherer and Kumar, 2010).

La predisposición a desarrollar melanoma está determinada tanto por factores ambientales, principalmente la exposición a la radiación ultravioleta (UV), así como por factores hereditarios, las variaciones genéticas que determinan las características físicas de pigmentación (Sturm, 2009). De hecho, las personas con la piel clara, el pelo rubio o rojo, los ojos azules y con pecas tienen una probabilidad más elevada de tener cáncer de piel que las personas morenas que se broncean con facilidad tras la exposición solar. Con respecto al melanoma, el tipo de cáncer de piel más dañino, es más común en hombres que en mujeres. Además, las mujeres muestran también un menor riesgo de metástasis y mayores tasas de supervivencia que los hombres. La localización anatómica del melanoma también tiende a ser diferente entre sexos, siendo más común en la parte inferior de la pierna, la cadera y el muslo en las mujeres; y en la espalda, abdomen y el pecho en los hombres.

La radiación ultravioleta es un agente mutágeno dominante en el origen y evolución de los melanomas por exposición al sol. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

La predisposición a desarrollar melanoma está determinada tanto por factores ambientales, principalmente la radiación ultravioleta, como por factores hereditarios. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

Hasta el momento se cree que las diferencias biológicas y de comportamiento entre sexos probablemente contribuyen a las diferencias en la pigmentación, la sensibilidad a la radiación solar y, por tanto, al riesgo a desarrollar melanoma entre hombres y mujeres. Sin embargo, pocos estudios han explorado si existen diferencias genéticas entre hombres y mujeres que influyan en las diferencias previamente descritas entre sexos.

Con el objetivo de esclarecer esta cuestión, un estudio reciente ha analizado 363 polimorfismos localizados en 65 regiones génicas – previamente asociados con rasgos de pigmentación, síndromes congénitos con alteraciones en pigmentación, y/o cáncer de piel – en un total de 599 mujeres and 458 hombres de origen español (Hernando et al., 2016). Este estudio, publicado en la revista Biology of Sex Differences, ha sido coordinado por el Dr. Conrado Martinez-Cadenas de la Universidad Jaume I y la Dra. Gloria Ribas del Instituto de Investigación Sanitaria (INCLIVA).

Tras realizar los análisis de asociación entre el genotipo de los polimorfismos y las características fenotípicas analizadas – color de pelo, ojos y piel, número de nevus, presencia de lentigos solares e historia de quemaduras solares –, los resultados revelaron la presencia de efectos genéticos específicos según el sexo en la pigmentación humana y la sensibilidad a la luz solar. De hecho, las mujeres presentaron un mayor número de variantes genéticas asociadas con una pigmentación oscura o una buena tolerancia al sol que los hombres, quienes mostraron más polimorfismos asociados con una pigmentación clara y una elevada sensibilidad a la exposición solar – rasgos que incrementan el riesgo de sufrir melanoma (Figura 1). Es importante resaltar que estas asociaciones no reflejan diferencias en las frecuencias alélicas en estos polimorfismos entre hombres y mujeres. Estos resultados indican que, con la misma variabilidad genética, los hombres tienden a presentar una piel más clara y una peor respuesta a los efectos dañinos de la radiación UV. En resumen, los efectos alélicos de las variantes genéticas heredadas en los rasgos fenotípicos son significativamente diferentes en ambos sexos.

Figura 1. Distribución de los SNPs asociados con rasgos de pigmentación humana y la sensibilidad al sol por sexo. Para cada característica, las barras representan el porcentaje de cada fenotipo (protección o de riesgo) teniendo en cuenta el número total de SNPs significativos. El número que aparece en la parte superior de cada barra representa el número de SNPs asociados en cada categoría. Figura: Hernando B, et al.

Figura 1. Distribución de los SNPs asociados con rasgos de pigmentación y la sensibilidad al sol por sexo. Para cada característica, las barras representan el porcentaje de cada fenotipo (protección o de riesgo) teniendo en cuenta el número total de SNPs significativos. El número que aparece en la parte superior de cada barra representa el número de SNPs asociados en cada categoría. Figura: Hernando B, et al.

Cabe destacar que estos resultados son consistentes con estudios anteriores  donde se demostró que, dado un particular genotipo en el gen HERC2/OCA2, los hombres tienden a tener los ojos más claros que el color predicho por el genotipo, mientras que las mujeres parecen mostrar los ojos más oscuros (Martinez-Cadenas et al., 2014, 2013). Esto ofrece una posible explicación al hecho de que exista mayor frecuencia de hombres que mujeres con ojos azules en poblaciones de origen Europeo (Sulem et al., 2007). A su vez, en un estudio genético reciente se observó que el genotipo de la variante L374F (rs16891982) del gen SLC45A2 influye en el riesgo a padecer melanoma de manera diferente según el sexo, con un mayor riesgo de melanoma en los hombres que en las mujeres, probablemente a través de alteraciones en la melanogénesis y la pigmentación (Kocarnik et al., 2014).

Adicionalmente a los factores genéticos, se ha visto que existen diferencias fisiológicas o ambientales en la pigmentación y en la respuesta al sol entre sexos, las cuales parecen ser consecuencia de tres razones. En primer lugar, las socio-culturales, como por ejemplo que históricamente los hombres han pasado más tiempo al aire libre. En segundo lugar, razones fisiológicas, como que los hombres tienen la piel más gruesa y mayor número de vasos sanguíneos cutáneos. Y finalmente, factores hormonales, ya que los estrógenos activan la síntesis de melanina mientras que los andrógenos tienen un efecto inhibitorio en los melanocitos (Thornton, 2002). De hecho, la hiperpigmentación cutánea (bronceado, manchas oscuras, lentigos, cloasma, línea negra y/o melasma) es común tanto en mujeres embarazadas como en mujeres que utilizan contraceptivos hormonales con altos niveles de estrógenos (Kim et al. 2012).

Sin embargo, este estudio plantea varias preguntas que deberán ser resueltas en estudios posteriores, como por ejemplo: ¿cuál es el mecanismo por el cual los estrógenos activan la vía de la pigmentación en los melanocitos? ¿Las diferencias observadas entre hombres y mujeres son por cambios en la expresión de los genes según el sexo? ¿Qué perfil genético incrementa el riesgo a tener melanoma en hombres y en mujeres?

Referencia:

Hernando B, et al. Sex-specific genetic effects associated with pigmentation, sensitivity to sunlight, and melanoma in a population of Spanish origin. Biol. Sex Differ. 2016 Mar 18;7:17. doi: 10.1186/s13293-016-0070-1.

Bibliografía:

Kocarnik JM, et al. Replication of associations between GWAS SNPs and melanoma risk in the Population Architecture Using Genomics and Epidemiology (PAGE) Study. J Invest Dermatol. 2014 Jul;134(7):2049-52. doi: 10.1038/jid.2014.53

Kim N-H, et al. PDZK1 Upregulation in Estrogen-Related Hyperpigmentation in Melasma. J Invest Dermatol. 2012 Nov;132(11):2622-31. doi: 10.1038/jid.2012.175

Martinez-Cadenas C, et al. Gender is a major factor explaining discrepancies in eye colour prediction based on HERC2/OCA2 genotype and the IrisPlex model. Forensic Sci Int Genet. 2013 Jul;7(4):453-60. doi: 10.1016/j.fsigen.2013.03.007

Martinez-Cadenas C, et al. Gender and eye colour prediction discrepancies: A reply to criticisms. Forensic Sci Int Genet. 2014 Mar;9:e7-9. doi: 10.1016/j.fsigen.2013.10.002

Scherer D, Kumar R. Genetics of pigmentation in skin cancer–a review. Mutat Res. 2010 Oct;705(2):141-53. doi: 10.1016/j.mrrev.2010.06.002.

Sturm RA. Molecular genetics of human pigmentation diversity. Hum Mol Genet. 2009 Apr 15;18(R1):R9-17. doi: 10.1093/hmg/ddp003.

Sulem P, et al. Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans. Nat Genet. 2007 Dec;39(12):1443-52. doi: 10.1038/ng.2007.13

Thornton MJ. The biological actions of estrogens on skin.  Exp Dermatol. 2002 Dec;11(6):487-502.

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