La alteración del reloj biológico promueve y acelera el desarrollo de cáncer

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

genes circadianos y cáncer

los genes Bmal1 y Per2, encargados de controlar el reloj biológico también pueden funcionar como genes supresores de tumores. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute (http://www.genome.gov).

Un estudio recientemente publicado en Cell Metabolism acaba de revelar un mecanismo por el que la alteración del ritmo circadiano promueve y acelera el desarrollo de cáncer. El trabajo, realizado en un modelo en ratón muestra que los genes Bmal1 y Per2, encargados de controlar el reloj biológico también pueden funcionar como genes supresores de tumores.

Los ritmos circadianos son oscilaciones en la actividad de ciertos procesos biológicos en un periodo cercano a las 24 horas. Gracias a la acción de rutas moleculares específicas que anticipan los ciclos de actividad, las oscilaciones se sincronizan con pautas ambientales, principalmente con el ciclo día-noche y su alteración conduce entre otras condiciones al conocido jet-lag.

Desde hace un tiempo se ha observado que aquellas personas que llevan a cabo el turno nocturno en su jornada laboral presentan un mayor riesgo a desarrollar cáncer, así como un peor pronóstico cuando éste es diagnosticado.  Esto hacía pensar en una relación entre las alteraciones del ritmo circadiano –que controlan la división celular y el metabolismo –con  el desarrollo de esta patología.

Con el objetivo de estudiar la posible conexión entre el ritmo circadiano y el cáncer, los investigadores utilizaron un modelo de ratón modificado genéticamente para tener predisposición a la formación de adenocarcinoma de pulmón.

En primer lugar el equipo expuso a los ratones modelo a diferentes regímenes de luz y oscuridad. El grupo control se mantuvo en ciclos de luz-oscuridad de 12 horas. El otro grupo se sometió a un horario que imitaba lo que sucede cuando se viaja a zonas de diferente sentido horario o se trabaja en horario nocturno. En este caso, cada dos o tres días los animales eran expuestos a 8 horas extra de luz. La perturbación fisiológica del ritmo circadiano en estos ratones llevó a que los tumores de pulmón se formaran y crecieran más rápido que en el caso de los ratones control.

A continuación, los investigadores alteraron el ritmo circadiano interfiriendo en la expresión de dos de los genes que lo controlan: Bmal1 y Per1. Mantuvieron el ciclo día-noche normal pero eliminaron la actividad de Bmal1 y Per1, que también oscila a lo largo del día de forma sincronizada al ciclo ambiental. En esta situación de alteración genética del ritmo circadiano también observaron un aumento en el crecimiento y progresión del cáncer de pulmón y  una disminución de la supervivencia.

Células de cáncer de pulmón no microcítico. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

La alteración de ritmo circadiano influye en el crecimiento y progresión del cáncer de pulmón. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

“No importa cómo se altere el reloj –las dos forma de perderlo parecen llevar a la tumorigénesis,” señala Thales Papagiannakopoulos, primer autor del trabajo y profesor de Patología en la Universidad de Nueva York en la actualidad. “Las células necesitan la clave de la luz, lo que es como un botón de reset para el reloj. Cuando se pierde esa clave, se pierden los ritmos normales en cada célula del cuerpo.”

A partir de diferentes experimentos, los investigadores muestran que Per2 y Bma1 tienen un papel supresor de tumores en la formación y progresión de los tumores de pulmón. Cuando la actividad de ambos genes centrales de la regulación del reloj biológico es alterada, se produce un incremento en la expresión de la proteína c-Myc, promotora del cáncer, lo que lleva a un aumento en la proliferación celular, así como a la pérdida de control del metabolismo. “C-myc activa el programa que hace a la célula producir más metabolitos, más nutrientes, más elementos de construcción para nuevas células,” señala Papagiannakopoulos. “Es esencial para la capacidad de las células para proliferar.”

Además de utilizar el modelo en ratón, los investigadores analizaron los niveles de Bmal1 y Per1 en muestras humanas de cáncer de pulmón, encontrando niveles de expresión menores a los que se obtenían en el tejido pulmonar normal, lo que apunta a que los resultados obtenidos en ratón se pueden trasladar al contexto humano.

El siguiente paso de los investigadores será investigar si las células en las que está alterado el reloj biológico tienen algún punto débil que pueda ser atacado mediante fármacos. Además, Pappagiannakopoulos planea estudiar cómo afecta la alteración de los ritmos circadianos a otros tipos de cáncer.

Referencia: Papagiannakopoulos T, et al. Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis. Cell Metab. 2016. Doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.001

Fuente: Why working the night shift can pose a cancer risk. http://news.mit.edu/2016/night-shift-cancer-risk-0728

 

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1 Response

  1. Xiomara dice:

    Muy muy muy interesante

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