ExAC: el mayor catálogo de variación genética humana aplicado a la investigación clínica

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Decenas de miles de exomas humanos han hecho posible la elaboración del catálogo ExAC de variación genética en región codificante del genoma humano existente hasta la fecha. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Decenas de miles de exomas humanos han hecho posible la elaboración de ExAC, el mayor catálogo de variación genética en región codificante del genoma humano existente hasta la fecha. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Decenas de miles de exomas humanos han hecho posible la elaboración del mayor catálogo de variación genética en región codificante del genoma humano existente hasta la fecha. Disponible y abierto para toda la comunidad científica.

El exoma o parte del genoma responsable de codificar las proteínas, constituye una pequeña fracción de nuestro material hereditario. Así, su análisis es algo menos complejo que analizar un genoma completo y facilita la identificación de mutaciones o cambios patológicos en los genes responsables de causar enfermedades genéticas. En los últimos años, la secuenciación de exomas como método de diagnóstico genético se ha abierto camino en el ámbito clínico y miles de pacientes han visto su genoma analizado con el objetivo de encontrar la causa concreta de su patología. Sin embargo, cada persona contiene miles de variantes genéticas comunes, presentes también en la población sana. Por esta razón, cuando se obtiene la información hereditaria de un paciente, y se detecta un cambio potencialmente patológico, es necesario consultar los catálogos de variación genética humana, para descartar que sea un cambio inocuo. Cuánto mejor y más completo es el catálogo, mejor captura la variación genética y más útil resulta para determinar si una variante concreta es patológica o no interfiere con la función génica.

El catálogo de información genética, presentado en la revista Nature, es fruto del Consorcio de Agregación de Exomas (ExAC, en sus siglas en inglés), una coalición de investigadores dedicada a reunir y homogeneizar los datos de secuenciación de exomas obtenidos en diferentes proyectos internacionales, además de a hacerlos disponibles al resto de investigadores.

Los primeros resultados de ExAC describen el análisis de los exomas de más de 60.000 personas de diversas poblaciones y proporcionan información de gran relevancia en el campo de la biología y la interpretación de variantes en el ámbito clínico.

Los investigadores analizaron alrededor de 7.4 millones de variantes genéticas, prestando especial interés en aquellas muy poco frecuentes en las poblaciones analizadas (presentes en menos de una de cada mil personas). En este caso, además, debido al gran número de exomas incluidos en el análisis, se pudo estimar, por primera vez, las frecuencias de recurrencia de las variantes raras en las poblaciones.

El catálogo de variación genética también permitió identificar aquellos genes que tienen menos variantes o cambios de los que se espera al azar. Esta información es relevante ya que los genes capaces de tolerar menos cambios, presentan una mayor probabilidad a participar en enfermedades. De modo que, si en un paciente con una enfermedad rara se encuentra una mutación en uno de estos genes, dicho gen se convierte en un fuerte candidato para causar la enfermedad.

“La escala y diversidad de los recursos de ExAC no tiene precio,” indica Daniel MacArthur, unos de los directores de ExAC. “Nos proporciona la capacidad de descubrir variantes extremadamente raras y ofrece una ventana inigualable hacia las raíces de las enfermedades raras genéticas.”

El análisis de la variabilidad genética en un número tan elevado de personas también ha levantado cierta preocupación en el campo de la interpretación clínica de los cambios genéticos encontrados en los pacientes, ya que ha mostrado que algunas de las mutaciones consideradas como responsables de enfermedades raras, no son tales, sino cambios benignos.

Los autores del trabajo revisaron la presencia en los participantes del proyecto ExAC de 192 variantes descritas como patogénicas y encontraron evidencias que apoyaran su patogenicidad únicamente en 9 de ellas. Esto indica que variantes clasificadas previamente como causales de enfermedades, podrían haber sido interpretadas erróneamente, y refuerza la necesidad de bases de datos como la generada por ExAC para tener suficiente información como para poder llevar a cabo una correcta interpretación de los datos de secuenciación.

Variación genética en humanos y catálogo ExAC. Imagen: Medigene Press SL.

Cada persona contiene miles de variantes genéticas comunes y algunas variantes raras o poco frecuentes. El catálogo ExAC recoge esta variación genética y la pone a disposición de los investigadores básicos y clíncos.  Imagen: Medigene Press SL.

 

“Con su gran tamaño y alta resolución entre las diferentes poblaciones, la base de datos ExAC proporciona un poder muchísimo más grande que nunca para interpretar las variantes poco frecuentes causantes de enfermedades, e incluso para las enfermedades comunes,” señala Jose Florez, profesor en la Universidad de Harvard y uno de los responsables del consorcio ExAC.

Daniel MacArthur indica en la página web de su laboratorio que el trabajo de ExAC está lejos de haber concluido. El investigador declara que a finales de año se anunciará una segunda versión del recurso, en el que confían en superar los  120.000 exomas. Además, publicarán una versión con información de genomas completos, para mejorar el conocimiento del genoma más allá de las regiones codificantes.

“Y lo más importante, la ciencia continuará” concluye MacArthur. “Mi grupo, nuestros colaboradores e investigadores y clínicos alrededor del mundo continuarán utilizando este recurso para diagnosticar a pacientes con enfermedades raras, para entender la distribución de la variación en la población humana y explorar la biología y enfermedad humanas.”

Referencia: Lek M, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016. Doi: 10.1038/nature19057

Fuentes:

Largest collection of human exome sequence data yields unprecedented tool for diagnosing rare disease. https://www.broadinstitute.org/news/8532

ExAC project pins down rare gene variants. http://dx.doi.org/10.1038/536249a

Announcing the Exome Aggregation Consortium paper. https://macarthurlab.org/2016/08/17/announcing-the-exome-aggregation-consortium-paper/

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