NRF2 promueve el mantenimiento tumoral en el adenocarcinoma de páncreas mediante la modulación de la traducción del ARNm

 

Iosune Baraibar

Departmento de Oncología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España

Nrf2 es un factor de transcripción que actúa como regulador maestro del estrés oxidativo, manteniendo el equilibrio entre las reacciones de reducción y oxidación en las células. De esta manera, en respuesta al estrés oxidativo, Nrf2 ejerce un papel antioxidante al promover la transcripción de genes de respuesta y disminuir las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés). Por el contrario, la inhibición de Nrf2 provoca una disrupción del equilibrio de las reacciones redox que conduce a la apoptosis celular.

Presentamos los resultados de una investigación, recientemente publicada en Cell (Chio II et al 2016)  por el grupo de Dave Tuveson del laboratorio de Cold Spring Harbor, que muestra la implicación de este factor de transcripción en el mantenimiento del adenocarcinoma  de páncreas (PDA) en modelos murinos y humanos.

 Los organoides son aglomeraciones esféricas de células cultivadas en sistemas tridimensionales, con unas características y un comportamiento más similar al tejido original que las líneas celulares. En el trabajo se usan organoides de células humanas y de células de ratón como modelo para estudiar el papel de NRF2 adenocarcinoma de páncreas. Imagen cortesía de Mariano Ponz, Andrea Arricibita y Iosune Baraibar, Clínica Universidad de Navarra.

Los organoides son aglomeraciones esféricas de células cultivadas en sistemas tridimensionales, con unas características y un comportamiento más similar al tejido original que las líneas celulares. En el trabajo se usan organoides de células humanas y de células de ratón como modelo para estudiar el adenocarcinoma de páncreas. Imagen cortesía de Mariano Ponz, Andrea Arricibita y Iosune Baraibar, Clínica Universidad de Navarra.

El PDA es un tumor muy agresivo, con supervivencias a 5 años menores del 5%. El 95 % de estos tumores presentan mutaciones en KRAS y se ha visto que este oncogen induce Nrf2, de forma que las células tumorales presentan niveles elevados de este factor de transcripción (De Nicola et al, 2011).

Como continuación al trabajo del mismo grupo donde se describe la importancia de Nrf2 en el adenocarcinoma de páncreas, se han investigado los mecanismos moleculares por los que Nrf2 mantiene los tumores de páncreas. Dicho laboratorio ya había descrito, también en Cell, el modelo de organoides como una herramienta útil en el PDA (Boj et al, 2015). Los organoides son aglomeraciones esféricas de células cultivadas en sistemas tridimensionales, con unas características y un comportamiento más similar al tejido  original que las líneas celulares. Así, en este estudio se han utilizado organoides humanos de páncreas de tejido sano y de células tumorales. Además, mediante ingeniería genética, desarrollaron organoides murinos normales, organoides precancerosos con una mutación activadora de KRAS y organoides tumorales con mutación en KRAS y en p53. Para todos los organoides murinos desarrollaron los modelos tanto con deficiencia de Nrf2 como con el factor de transcripción nativo.

Según los resultados del estudio, las células tumorales presentan niveles de Nrf2 mayores que las células de tejido sano, que ejercerían un efecto antioxidante sobre la célula maligna al aumentar los niveles de glutatión. Este efecto resulta necesario para la célula tumoral, de forma que su ausencia limita la viabilidad celular.

Cuando Nrf2 no está presente en las células tumorales, se produce un defecto en la traducción proteica al aumentar la oxidación de residuos de cisteína de proteínas implicadas en el plegamiento de proteínas y en la traducción de ARNm. Este estado de oxidación conlleva una disminución en la cantidad de ARNm y el número de polisomas activos, al tiempo que aumenta la cantidad de monosomas inactivos. Los resultados de la investigación mostraron que, en ausencia de Nrf2, se produce un defecto en la formación del complejo eIF4F, implicado en el inicio de la síntesis proteica, al aumentar los niveles de 4E-BP (proteínas de unión a los factores de iniciación 4E). Esta proteína secuestra al factor de transcripción eIF4F, impidiendo la iniciación de la traducción proteica. Además, se ha visto que la traducción de las proteínas implicadas en la supervivencia celular es más dependiente de la expresión de Nrf2, y por tanto, de la homeostasis de las reacciones redox, que el resto de proteínas celulares.

Por otro lado, Nrf2 está implicado en otras vías de señalización. Nrf2 contribuye a la señalización autocrina de EGF y su  ausencia en las células tumorales provoca una menor liberación de EGF y una disminución en la fosforilación de EGFR, lo que disminuye esta cascada de señalización.  Por otra parte, se sabe que la fosforilación de 4EBP por PI3K (vía PI3K/AKT/mTOR) libera el complejo eIF4F y permite así el inicio de la traducción proteica (Ruggero, D.y Sonenberg, 2005). Los experimentos realizados demostraron que el déficit de Nrf2 produce una menor fosforilación de AKT y de 4EBP y por tanto, una menor traducción proteica.

Todos estos datos podrían tener importantes implicaciones clínicas, dado que la disrupción de la homeostasis de las reacciones redox mediante la inhibición de Nrf2 podría suponer una nueva estrategia terapéutica. Por el momento no se ha desarrollado un inhibidor directo de Nrf2. Sin embargo es posible fenocopiar la ausencia de Nrf2 mediante la inhibición combinada de la vía PI3K/AKT/mTOR y de la síntesis del glutatión. Para ello se utilizaron MK2206, un pan-inhibidor de AKT, y BSO, que impide la síntesis de glutatión. Estas estrategias presentan, por separado, una discreta eficacia, pero la combinación de ambas consigue un efecto sinérgico ya que la reactivación de la vía de EGFR que se produce tras la inhibición de AKT y que depende de un equilibrio de las reacciones redox es suprimida por la inhibición de los antioxidantes que se consigue con el BSO. Los experimentos in vivo utilizando un modelo murino de adenocarcinoma de páncreas modificado mediante ingeniería genética que presentan mutación de KRAS y de p53 mostraron disminución de la proliferación en los tumores y un aumento de la supervivencia de los ratones utilizando dicha combinación. Resulta interesante la descripción de un fenómeno de letalidad sintética, en el que las células tumorales se ven afectadas por esta doble inhibición pero no así el resto de células del organismo, limitando con ello, al menos de forma teórica, la toxicidad del tratamiento.

Estos resultados son potencialmente aplicables a otros tipos de tumores en los que la mutación de KRAS también tiene un papel importante en la tumorigénesis como algunos casos de cáncer de pulmón, colon y colangiocarcinoma.

Referencia: Chio II, et al. NRF2 Promotes Tumor Maintenance by Modulating mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell. 2016 Aug 11;166(4):963-76. doi: 10.1016/j.cell.2016.06.056.

Bibliografía:

DeNicola GM, et al. Oncogene-induced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tumorigenesis. Nature. 2011 Jul 6;475(7354):106-9. doi: 10.1038/nature10189

Boj SF, et al. Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):324-38. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.021.

Ruggero, D.y Sonenberg, N. The Akt of translational control. Oncogene. 2005 Nov 14;24(50):7426-34. Doi: 10.1038/sj.onc.1209098

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