El receptor de activación de leucocitos CD69 participa en el desarrollo de la psoriasis mediante la regulación del transporte del triptófano en las células inflamatorias de la piel

 

Danay Cibrián y Francisco Sánchez-Madrid

Grupo de Comunicación Intercelular del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Servicio de Inmunología, Hospital de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, Instituto Investigación Sanitaria Princesa, Madrid, España

La psoriasis es una de las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel más frecuente, que afecta al 2-3% de la población mundial, y que repercute significativamente en la calidad de vida de los pacientes. Aproximadamente un 20-30% de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriática, aunque también son muy frecuentes otras comorbilidades. En el desarrollo de esta enfermedad influyen tanto factores genéticos, como ambientales e inmunológicos. En la piel residen numerosos tipos de células del sistema inmune que actúan coordinadamente en su defensa ante infecciones y traumas, y que también participan en el desarrollo de enfermedades inmunes como la psoriasis. Las lesiones de piel de los pacientes psoriáticos se caracterizan por el incremento de células T activadas que secretan citocinas pro-inflamatorias como IFN, IL-17 e IL-22 (Di Meglio, 2014).

Biopsia de piel con psoriasis. Imagen: Zhihong Wu, Britta Hansmann, Ulf Meyer-Hoffert, Regine Gläser, Jens-Michael Schröder [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].

Biopsia de piel con psoriasis. Imagen: Zhihong Wu, Britta Hansmann, Ulf Meyer-Hoffert, Regine Gläser, Jens-Michael Schröder [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].

El receptor CD69, es una proteína de membrana de topología tipo II, de la familia de receptores  lectina tipo C, que se expresa tempranamente en los leucocitos tras su activación. Los estudios previos han demostrado que CD69 induce varias rutas de señalización en diferentes tipos de células inmunes regulando así la respuesta inflamatoria. La expresión de CD69 en la membrana de las células inflamatorias ha sido descrita en numerosas enfermedades inflamatorias como la psoriasis (Gonzalez-Amaro, 2013).

En este estudio publicado recientemente en la revista Nature Inmunology los investigadores dirigidos por el Prof. Francisco Sánchez Madrid utilizaron ratones modificados genéticamente que carecen del receptor CD69 y ratones normales, los cuales fueron expuestos a un protocolo de inducción de psoriasis. Los análisis patológicos, de expresión génica y de identificación de poblaciones inflamatorias en la piel han puesto de manifiesto que CD69 contribuye al desarrollo de la psoriasis, demostrando así su potencial uso como diana terapéutica en la enfermedad.

Estructura molecular de la proteína CD69 utilizando NLG Viewer (Rose et al, 2016. http://dx.doi.org/10.1145/2945292.2945324).

Estructura molecular de la proteína CD69 utilizando NLG Viewer (Rose et al, 2016. doi:10.1145/2945292.2945324.)

Mediante análisis proteómicos realizados con el grupo del CNIC (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares) dirigido por el Dr. Jesús Vázquez, se han identificado las moléculas que interaccionan con CD69 en la membrana de las células inflamatorias, destacándose la presencia de un transportador de amino ácidos aromáticos conocido como LAT1 (del inglés L-type amino acid transporter 1).

Los estudios bioquímicos y de microscopía confocal  han demostrado que CD69 se asocia con LAT1 en la membrana de las células inmunes, regulando su transporte y estabilidad en la membrana. Los ensayos de captación de amino ácidos marcados con isotopos radioactivos realizados en el laboratorio de Biología Molecular del CBMSO (Centro de Biología molecular Severo Ochoa), del Prof.  Manuel Fresno, han revelado que dicha interacción entre CD69 y LAT1 favorece la entrada de amino ácidos esenciales como el triptófano a las células inmunes. Este proceso es de vital importancia en el desarrollo de las respuestas inflamatorias ya que las células T activadas aumentan significativamente su consumo de aminoácidos para poder proliferar (Sinclair, 2013). Además, la entrada de aminoácidos regula diferentes rutas de señales que determinan el perfil de citocinas a secretar. Este es el caso del triptófano, que una vez incorporado a las células produce varios metabolitos que constituyen ligandos activadores del factor de transcripción AHR (del inglés Aryl Hydrocarbon Receptor), responsable de la regulación génica y de la secreción de IL-22. De esta manera, los resultados han demostrado que CD69 controla la activación de AHR y la secreción de IL-22 en linfocitos activados a través de la modulación de la actividad del transportador  LAT1.

Los estudios de los investigadores en el modelo animal de psoriasis concluyeron que la suplementación de IL-22 o de triptófano a los ratones deficientes en CD69, exacerba la magnitud de la enfermedad, mientras que la administración de un inhibidor del AHR la previene. En conjunto estos estudios corroboran el mecanismo de acción molecular propuesto para CD69, pero también resaltan la relevancia del control de consumo de triptófano para la secreción de IL.-22 en la enfermedad.

En colaboración con el Prof. Esteban Daudén del Servicio de Dermatología del Hospital de la Princesa, se evaluó la expresión de LAT1 y CD69 en biopsias de pacientes con psoriasis, encontrándose un incremento de expresión de estas moléculas así como una correlación positiva con el grado de severidad de la enfermedad. Además se demostró la expresión de CD69 en células inflamatorias que secretan IL-22 en las lesiones de los pacientes con psoriasis. Por último, los estudios realizados in vitro corroboraron  la importancia de la regulación del consumo de triptófano para la activación del AHR y la producción de IL-22 en células inmunes circulantes de los pacientes con psoriasis.

En conjunto este estudio aporta información novedosa sobre la importancia del receptor leucocitario CD69 y su asociación con el transportador de aminoácidos LAT1 en el desarrollo de la psoriasis y abre la posibilidad a su empleo como futuras diana terapéutica para el control de esta enfermedad.

Referencia: Cibrian D, et al. CD69 controls the uptake of L-tryptophan through LAT1-CD98 and AhR-dependent secretion of IL-22 in psoriasis. Nat Immunol. 2016 Aug;17(8):985-96. doi: 10.1038/ni.3504.

Fuente: Nature Immunology: Scientists identify an essential role of the immune receptor CD69 in psoriasis. https://www.cnic.es

Bibliografia:

Di Meglio P, et al. Psoriasis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Aug 1;4(8). 2014. doi: 10.1101/cshperspect.a015354.

González-Amaro R, et al. Is CD69 an effective brake to control inflammatory diseases? Trends Mol Med. 2013 Oct;19(10):625-32. doi: 10.1016/j.molmed.2013.07.006.

Sinclair LV, et al. Control of amino-acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation. Nat Immunol. 2013 May;14(5):500-8. doi: 10.1038/ni.2556.

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