Cambios en los niveles de algunos microARNs en los trastornos del espectro autista

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Formas de autismo.

MicroARNs y autismo: un reciente estudio revela que los niveles de algunos microARNs están alterados en ciertas regiones cerebrales de los pacientes con trastornos del espectro autista. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute, NIH (www.genome.gov)

Los niveles de algunos microARNs están alterados en ciertas regiones cerebrales de los pacientes con trastorno del espectro autista (TEA), acaba de revelar un estudio dirigido por la Universidad de California Los Ángeles (UCLA) y publicado en Nature Neuroscience. El descubrimiento apunta a la posibilidad futura (a muy largo plazo) de utilizar éstas pequeñas moléculas de ARN como diana terapéutica para el tratamiento del autismo y desórdenes relacionados.

Los trastornos del espectro autista engloban una serie de desórdenes relacionados con las funciones sociales, el desarrollo del lenguaje y la capacidad para procesar y responder a ciertos estímulos.  A nivel genético, los trastornos del espectro autista manifiestan una gran heterogeneidad genética, en tanto diferentes causas genéticas pueden dar lugar de forma independiente a la enfermedad.

En los últimos años, los análisis genómicos han delimitado regiones cromosómicas asociadas al riesgo a desarrollar autismo. En paralelo, en unos pocos casos concretos, la secuenciación de exomas y genomas completos de pacientes ha permitido identificar mutaciones que confieren un elevado riesgo a la enfermedad. Sin embargo, todavía no se había evaluado en profundidad el papel de los microARNS, moléculas pequeñas de ARN capaces de regular la expresión de los ARNs mensajeros, que han demostrado tener un papel clave en diferentes procesos biológicos.

En el trabajo, los investigadores analizaron la expresión de microARNs en 242 muestras de cerebros post-mortem obtenidas de 55 personas con TEA y la compararon respecto a las obtenidas de muestras de 42 personas sin el trastorno. De este modo, detectaron una firma de expresión diferencial de microARNs compartida por la mayor parte de las muestras correspondientes a la región cerebral del córtex en las personas con TEA. Además, al agrupar los microARNs según si actúan de forma conjunta en las células, detectaron que la firma molecular incluía dos módulos de microARNs presentes a niveles incrementados y un módulo formado por microARNs expresados a niveles inferiores a lo normal.

El ARN no sólo se encuentra en el interior de las células sino que también es exportado fuera de las células donde interviene en procesos de comunicación intercelular. NIH National Gallery. National Institutes of Health.

Los microARNs regulan la expresión de múltiples ARNs mensajeros e intervienen en múltiples procesos celulares. Imagen: NIH National Gallery. National Institutes of Health.

Cada microARN puede regular la expresión de múltiples ARNs mensajeros, y por tanto la producción de diferentes productos proteicos. Así, el siguiente paso de los investigadores fue estudiar qué genes eran regulados por los microARNs con expresión diferencial en TEA. Entre los genes diana, el equipo observó un enriquecimiento de genes relacionados con el riesgo al TEA y en menor medida a otros desórdenes como  el Alzheimer o la esquizofrenia.

Por último, los investigadores estudiaron el efecto de los cambios de expresión de los microARNs más significativos en cultivo celular, en células nerviosas, y confirmaron que la alteración de sus niveles afecta a la expresión de genes relacionados con el autismo.

“Estos resultados añaden una nueva capa a nuestro conocimiento sobre los cambios moleculares que ocurren en el cerebro de los pacientes con trastornos del espectro autista, y nos dan una buena pauta de trabajo para investigaciones más detalladas de la contribución de los microARNs a estos desórdenes,” manifiesta Daniel Geschwind, profesor de Genética Humana en UCLA y director del trabajo.

El equipo de investigadores planea continuar el estudio de los microARNs asociados al autismo y caracterizar mejor los efectos  que su alteración tiene sobre la actividad génica, el desarrollo cerebral y otros rasgos relacionados con el autismo.

Los análisis de expresión de microARNs y su correlación con genes relacionados con el autismo proporcionan evidencias de un papel funcional para la alteración de los niveles de microARNs en el desarrollo del autismo. Aunque los investigadores no abordan cuáles son las causas últimas de esta alteración, sí indican que podría intervenir tanto como mecanismo compensatorio como mecanismo contribuyente a la patología.

Los resultados del trabajo plantean que los genes de riesgo para los TEA son sensibles a los cambios de dosis y  por tanto a la alteración de los niveles de los microARNs que regulan su expresión. Esta información podría ser aprovechada a largo plazo para diseñar terapias dirigidas contra los microARNs,  destinadas a recuperar la expresión normal de los genes afectados.  “Sería interesante probar si la manipulación de los niveles de estos microARNs en modelos animales de autismo puede revertir los signos relacionados con el autismo,” señala Emily Wu, investigadora postdoctoral en el equipo.

La posibilidad de una terapia para el autismo diseñada para recuperar la expresión génica regulada por los niveles alterados de microARNs está todavía muy lejos en el tiempo. En este sentido, los experimentos con modelos animales serán la clave para proporcionar evidencias a favor o en contra de considerar estas terapias a nivel clínico.

Referencia: Wu YE, et al. Genome-wide, integrative analysis implicates microRNA dysregulation in autism spectrum disorder. Nat Neurosci. 2016 Aug 29. doi: 10.1038/nn.4373.

Fuente: UCLA study links autism to changes in micro-RNAs. http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-study-links-autism-to-changes-in-micro-rnas

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