Defectos en el gen CHD1 favorecen la respuesta del cáncer de próstata a inhibidores de PARP

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Muestra de tejido procedente de un cáncer de próstata. Imagen; Otis Brawley National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU.

Muestra de tejido procedente de un cáncer de próstata. Imagen; Otis Brawley National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU.

La pérdida del gen CHD1 sensibiliza a las células de los tumores de próstata a diferentes fármacos, abriendo diferentes aproximaciones terapéuticas para este tipo de cáncer, acaba de concluir un trabajo publicado en EMBO reports.

Entre un 15 y un 27% de los tumores de próstata presentan mutaciones en gen CHD1, el cual  codifica para una proteína de unión al ADN perteneciente a una familia de remodeladores de la cromatina. La presencia de mutaciones en CHD1 se ha visto asociada a un aumento en la inestabilidad cromosómica y un peor pronóstico de los pacientes. No obstante, hasta el momento no se había evaluado si la pérdida del gen CHD1 podía tener relevancia terapéutica para los pacientes.

Dada la función de CHD1 y los efectos de su pérdida sobre la estabilidad del genoma, los investigadores se plantearon si CH1D podía estar implicado en la reparación del ADN. A través de diferentes aproximaciones el equipo encontró  que la proteína CHD1 es reclutada hacia los puntos de rotura del ADN, donde facilita la unión de proteínas que intervienen en la recombinación homóloga, uno de los pasos necesarios para reparar los daños en el ADN.

Los investigadores observaron también que la falta de función de CHD1 aumenta la sensibilidad de ADN a agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN, así como a los inhibidores de PARP. Además, el tratamiento con inhibidores de PARP hacía más sensibles a la radiación a las células deficientes en CHD1.

Cáncer de próstata. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute,(https://www.genome.gov (National Institute of Health).

Los resultados del trabajo señalan a CHD1 como diana terapéutica para el desarrollo de tratamientos basados en la letalidad sintética. Cáncer de próstata. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute,(https://www.genome.gov (National Institute of Health).

Los resultados del trabajo muestran una nueva función del gen CHD1 en la reparación del ADN y lo señalan como diana terapéutica para el desarrollo de tratamientos basados en la letalidad sintética, aproximación que aprovecha los defectos de las células tumorales para inducir su eliminación. “Nuestros resultados sugieren que la deleción de CHD1, al igual que la mutación BRCA1/2 en el cáncer de ovario, podría servir como marcador para la estratificación de los pacientes de cáncer de próstata y la utilización de terapias dirigidas como los inhibidores de PARP dirigidos específicamente a los tumores con defectos en la recombinación homóloga,” escriben los investigadores.

“Estoy muy emocionado acerca del potencial traslacional del estudio,” señala Steven Johnsen, profesor en la Universidad de Göttingen y director del trabajo. “Estamos contactando con compañías farmacéuticas para intentar trasladar los resultados al desarrollo clínico.”

El Olaparib, un inhibidor de PARP desarrollado contra el cáncer de mama y ovario hereditario,  ya se utiliza en ensayos con pacientes con cáncer de próstata.  No obstante, no todos los pacientes muestran una respuesta frente al fármaco. El nuevo conocimiento sobre el papel de CHD1 y la sensibilidad de las células que carecen del gen a los inhibidores PARP podría resultar de gran utilidad para mejorar la estratificación de los pacientes en los ensayos clínicos.

Referencia:  Kari V, et al. Loss of CHD1 causes DNA repair defects and enhances prostate cancer therapeutic responsiveness. EMBO Rep. 2016 Sep 5. Doi: 10.15252/embr.201642352

Fuente: A gene defect as a potential gateway for targeted prostate cancer therapy. http://www.embo.org/news/press-releases/2016/a-gene-defect-as-a-potential-gateway-for-targeted-prostate-cancer-therapy

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