Variantes genéticas comunes y poco frecuentes interaccionan en el desarrollo de craneosinostosis

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Los investigadores identificaron variantes genéticas potencialmente responsables de las alteraciones funcionales y estructurales de 49 de las familias analizadas.  Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

Los investigadores encontraron que la craneosinostosis puede estar causada por la interacción entre variantes genéticas de los genes BMP2 y SMAD6 . Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

El cráneo de los bebés o niños pequeños está formado por placas óseas que permiten su crecimiento durante los primeros años de la infancia. Los bordes de estas placas, denominados suturas, se cierran normalmente entre los dos y tres años de edad. No obstante, en ocasiones se produce una fusión prematura de una o más suturas craneales. Este defecto congénito, denominado craneosinostosis, da lugar a que el niño tenga una forma anormal de la cabeza y además puede limitar el crecimiento del cerebro y derivar en otras complicaciones. Según si está asociada o no a otras condiciones, la craneosinostosis se presenta de forma sindrómica o no sindrómica.

Un estudio de la Universidad Rockefeller acaba de mostrar cómo interacciones genéticas comunes y poco frecuentes en los genes BMP2 y SMAD6 intervienen en el desarrollo de la craneosinostosis no sindrómica. El estudio aporta nuevas claves sobre la interacción entre genes para dar lugar a caracteres complejos y proporciona nuevas vías para diagnosticar la craneosinostosis.

“Este descubrimiento llevará a nuevas formas de diagnosticar este desorden, así como a asesorar a las parejas en riesgo a pasarlo a sus hijos,” señala Richard P. Lifton, director del Laboratorio de Genética Humana y Genómica en la Universidad Rockefeller. “Y tiene una relevancia todavía mayor para entender  la genética de los rasgos complejos, incluyendo muchas enfermedades.”

El objetivo inicial de los investigadores era identificar qué mutaciones contribuyen a un tipo de craneosinostosis no sindrómica, concretamente aquella que afecta a la línea media. Para ello llevaron a cabo secuenciación de exomas de 132 tríos formados por niños afectados de craneosinostosis y sus progenitores, así como de 59 niños adicionales con la condición.

Entre los exomas analizados, encontraron que 13 de las familias presentaban una mutación de novo o heredada en el gen SMAD6, que codifica para una proteína inhibidora de BMP, encargado de la diferenciación de osteoblastos.

No obstante, la presencia de las mutaciones no siempre se traducía en la aparición del fenotipo de craneosinostosis y algunos de los padres de los niños con la condición, no mostraban ningún rasgo, a pesar de ser portadores de la mutación. Esta característica, denominada penetrancia incompleta de la mutación, hizo pensar a los investigadores, que era posible que hubiera otras variantes genéticas actuando como modificadores.

Estudios de asociación previos, habían implicado algunas variantes del gen BMP2 en el riesgo a desarrollar craneosinostosis, por lo que decidieron evaluar estas variantes en los participantes del estudio. De este modo, encontraron que los genotipos de una variante cercana a BMP2  explicaban la variación observada entre los portadores de las mutaciones en SMAD6. “Fue increíble encontrar que los niños afectados habían heredado ambas, la mutación poco frecuente en SMAD6 y la variante común en BMP2,” señala Andrew Timberlake, primer autor del trabajo. “En cada caso, la mutación en SMAD6 provenía de uno de los progenitores y la variante en BMP2 del otro, lo que explicaba por qué ninguno de los progenitores tenía craneosinostosis.”

Los resultados del trabajo indican la existencia de interacción genética entre los genes SMAD6 y BMP2. Los investigadores plantean que la variante de riesgo localizada cerca de BMP2 aumenta los niveles de señalización BMP y amplifican el efecto de la pérdida de SMAD6 acelerando la diferenciación de los osteoblastos.

Los resultados del trabajo podrían ser relevantes no sólo para el manejo y asesoramiento genético de los pacientes afectados por craneosinostósis y sus familias, sino también para otras enfermedades humanas. “Nuestros resultados ofrecen una clara demostración de la interacción entre variantes raras y comunes,” señala Richard Lifton. “Ofrecen una explicación a la persistente pregunta en genética de por qué algunos individuos con mutaciones raras potentes desarrollan la enfermedad mientras que otros no lo hacen.”

Referencia:  Timberlake AT, et al. Two locus inheritance of non-syndromic midline craniosynostosis via rare SMAD6 and common BMP2 alleles. eLIFE. 2016. Doi: 10.7554/eLife.20125

Fuente: Researchers find combined effects of two genes responsible for premature skull fusion in infants. http://newswire.rockefeller.edu/2016/09/08/researchers-find-combined-effects-of-two-genes-responsible-for-premature-skull-fusion-in-infants/

 

 

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