Inactivación de la mutación responsable de la enfermedad de Huntington mediante CRISPR

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Estructura molecular de la huntingtina. Imagen: PDB 3iow; DOI=http://dx.doi.org/10.2210/pdb3iow/pdb.

Un estudio plantea utilizar CRISPR para inactivar la variante responsable de la enfermedad de Huntington de forma personalizada a cada paciente, según el contexto genómico. Estructura molecular de la huntingtina. Imagen: PDB 3iow; DOI=http://dx.doi.org/10.2210/pdb3iow/pdb.

Un estudio de la Universidad de Harvard acaba de plantear una nueva aproximación contra la enfermedad de Huntington, basada en la inactivación personalizada en cada paciente de la variante mutante responsable de esta condición progresiva.

El Huntington es una enfermedad hereditaria de carácter autosómico dominante, causada por la expansión de una región repetitiva del ADN en el gen HTT. Dicha expansión lleva a la producción de proteína huntingtina más larga de lo normal, que resulta tóxica para las células en las que se expresa e interfiere con su función.  La presencia de una única copia es suficiente para desencadenar la enfermedad, lo que presenta limitaciones para diseñar tratamientos dirigidos, ya que éstos deben garantizar que la copia normal del gen, que produce proteína funcional, no se ve afectada.

La mutación responsable del Huntington se ha producido de forma independiente muchas veces en humanos, lo que hace que se localice en un ambiente genético variado. Así, la región que rodea la mutación, muestra diferente variabilidad en diferentes pacientes. El equipo de investigadores aprovechó esta característica para poder diseñar una terapia dirigida a inactivar de forma exclusiva el alelo mutante del gen HTT, dejando intacto el alelo normal.

Los investigadores utilizaron la tecnología de edición del genoma CRISPR para eliminar un fragmento del gen HTT específicamente en el alelo mutante. El sistema CRISPR se compone de una enzima que corta el ADN y un ARN guía que la conduce a la región donde debe llevar a cabo el corte. Así, aprovechando los polimorfismo en la región que rodea diseñaron el ARN guía para que se uniera a la región promotora del alelo con la expansión.

La utilización de CRISPR en fibroblastos de pacientes con Húntington llevó a la inactivación permanente de la expansión patológica bloqueando la producción de ARN mensajero y proteína huntingtina tóxica, sin afectar a la producción de proteína normal.

Pasar de la modificación del ADN en células de pacientes a utilizar la estrategia en enfermos de Huntington es un paso complejo todavía muy lejos. No obstante, modificar el ADN de forma específica actuando sobre el alelo mutante y evitar la inactivación permanente del alelo normal se presenta como una aproximación muy interesante no sólo para el Huntington sino para otras enfermedades con mecanismos moleculares similares.

Referencia: Shin JW, et al. Permanent inactivation of Huntington’s disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15. Doi: http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddw286

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1 Response

  1. elda damaris palacios guzman dice:

    me interesa

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