Una terapia génica basada en microARNs para controlar la metástasis en el cáncer de mama

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Célula tumoral migrando. Dr. Raowf Guirguis. National Cancer Institute

La metástasis es la principal causa de mortalidad en el cáncer de mama. En la imagen: célula tumoral migrando. Dr. Raowf Guirguis. National Cancer Institute.

Un reciente estudio, publicado en Nature Communications, plantea la combinación de quimioterapia y terapia génica basada en microARNs para controlar la metástasis en el cáncer de mama. Los primeros estudios en ratón han resultado muy prometedores, y los investigadores planean iniciar ensayos con animales de mayor tamaño como paso previo a los ensayos en pacientes.

La metástasis o propagación del tumor a otra parte del cuerpo es la principal causa de mortalidad en el cáncer de mama. Para que un conjunto de células tumorales adquiera las características necesarias para transformarse, migrar  e invadir otros órganos, deben de producirse ciertos pasos concretos, regulados por sus correspondientes programas de expresión génica.

Los microARNs son moléculas pequeñas de ARN que participan en la regulación de la expresión génica en prácticamente cualquier proceso biológico, incluidos aquellos relacionados con el cáncer y la metástasis. El mecanismo de acción de los microARNs está basado en su complementariedad a ciertas regiones del ARN mensajero diana, por lo que la presencia de polimorfismos en estas regiones puede influir en su función.

El objetivo de los investigadores del equipo era determinar el efecto de un tipo concreto de polimorfismo, los SNPs (variantes que afectan a un único nucleótido), sobre la acción de los microARNs en la progresión de la metástasis en el cáncer de mama, así como evaluar potenciales aproximaciones terapéuticas.

Para ello, en primer lugar, llevaron a cabo un rastreo de polimorfismos SNPs que estuvieran localizados en regiones de unión a microARNs en genes relacionados con el cáncer de mama. De este modo identificaron un polimorfismo que afecta al sitio de unión de dos microARNs miR-96 y miR-182 e impide su unión al mensajero del gen PALLD. Este gen codifica para la proteína Palladin, necesaria para organizar el citoesqueleto de la célula, previamente relacionada con la movilidad de las células del cáncer de mama.

A través de estudios funcionales el equipo encontró que miR-96 y miR-182 regulan al gen PALLD de forma dependiente al genotipo del polimorfismo. En presencia de uno de los alelos, ambos microARNs se unen al ARN mensajero de PALLD, disminuyen su expresión y se reduce la capacidad invasiva y de migración de las células tumorales. Sin embargo, en presencia del otro alelo, se impide la unión de miR-96 y miR-182 al ARN mensajero, interfiriendo con la función de los microARNs.

A continuación, los investigadores analizaron la relación entre la expresión de Palladin y los dos microARNs, a partir de datos de los pacientes con cáncer de mama invasivo de la base de datos TCGA (The Cancer Genome Atlas). En este caso encontraron que la expresión de Palladin está inversamente correlacionada a la de miR-96 y miR-182, al tiempo que existe una relación positiva entre la expresión del gen y la metástasis a nódulo linfático.

La combinación de ARNs de interferencia para cinco genes muestra efectividad en frenar el reclutamiento de células inmunes hacia las placas en el miocardio dañado tras un ataque al corazón. Imagen: National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), National Institutes of Health.

Nanopartículas que contenían los microARNs miR-96 y miR-182 reducían la metástasis en modelos de cáncer de mama. Imagen: National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), National Institutes of Health.

En cultivo de células tumorales in vitro, la adición de los microARNs miR-96 y miR-182 reducía la expresión de Palladin y la capacidad invasiva, por lo que el equipo decidió evaluar el potencial terapéutico de la modulación de la expresión de Palladin in vivo. Para ello, diseñaron unas nanopartículas que contenían ambos microARNs, que embebieron en hidrogel, e implantaron en el tumor primario de un modelo de cáncer de mama en ratón. La utilización de las nanopartículas suprimía la metástasis.

“Investigación previa había discutido el papel de Palladin en el control de la migración e invasión de las células cancerosas, pero nadie había tratado de utilizar microARNs para silenciar aquellas dianas específicas y prevenir la metástasis,” señala Natalie Artzi, investigadora en el Massachussets Institute of Technology y directora del trabajo. “De esta forma, hemos sido capaces de reconocer el papel crítico de estos microARNs en la detención de la propagación del cáncer de mama.”

Por último, los investigadores añadieron a las nanopartículas con microARNs un fármaco quimioterapéutico, la cisplatina, lo que permitió tanto obtener una reducción significativa del tumor primario como una prevención de la metástasis, lo que abre nuevas vías de tratamiento para el cáncer de mama de diagnóstico temprano.

miR-96 y miR-182 regulan también otros genes relacionados con la movilidad de las células tumorales. Los autores del trabajo señalan que el efecto de miR-96 y miR-182 sobre la capacidad invasiva de las células cancerosas parece ser diferente entre tipos de cáncer o líneas celulares. En este sentido serán necesarios más estudios para caracterizar completamente su función.

Los resultados del trabajo no sólo muestran a la proteína Palladin como una importante diana terapéutica para la metástasis del cáncer de mama, a través de miR-96 y miR-182, sino que también ofrecen una nueva aproximación para reducir la incidencia del cáncer de mama invasivo. En la actualidad, el equipo planea llevar a cabo experimentos en otros modelos animales, como paso previo a evaluar su potencial en humanos. “La idea es que si el cáncer se diagnostica lo suficientemente temprano, además de tratar el tumor primario con quimioterapia, se podría tratar con microARNs específicos, para evitar la propagación de las células tumorales que causan metástasis,” concluye Artzi.

Investigación original: Gilam A, et al. Local microRNA delivery targets Palladin and prevents metastatic breast cancer. Nat Commun. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms12868

Fuente: Gene therapy technique may help prevent cancer metástasis. http://news.mit.edu/2016/gene-therapy-technique-prevent-cancer-metastasis-0919

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