Las células nestina+ participan en la regulación del tráfico de células inflamatorias hacia la pared arterial en aterosclerosis

Raquel del Toro1,2  y Simón Méndez-Ferrer1,3.

1 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), 28029 Madrid. España

2 Grupo de Fisiopatología Cardiovascular. Instituto de Biomedicina de Sevilla, IBiS/Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla. 41013 Sevilla. España.

3 Wellcome Trust-Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute and Department of Haematology, University of Cambridge, and National Health Service Blood and Transplant, Cambridge Biomedical Campus, CB2 0PT Cambridge, UK.

 

La aterosclerosis se produce por los depósitos de placa dentro de las arterias encargadas de trasportar la sangre rica en oxígeno al corazón y a otras partes del organismo. Es una enfermedad con una elevada prevalencia en la población mundial y responsable de gran parte de los accidentes cardiovasculares. La patología, que cursa con una inflamación crónica, comienza cuando se produce una activación de la capa de células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos, debido a un alto nivel de colesterol en sangre. Dicha actividad produce una infiltración de células inflamatorias en la pared arterial produciéndose la placa de ateroma. Cuando ésta se vuelve más frágil, a veces como consecuencia de una calcificación, puede llegar a romperse, vertiéndose su contenido en la sangre. Esta rotura podría producir una reacción en cascada que terminaría con la formación de uno o más trombos que bloquean los vasos sanguíneos.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) junto con Investigadores del instituto de biomedicina de Sevilla (IBIS), liderados por el Dr. Simón Méndez-Ferrer, director de la investigación, han identificado un nuevo mecanismo implicado en el desarrollo de la aterosclerosis. Además, los resultados del estudio que se publican en la revista Nature Communications sugieren una nueva diana celular, las células nestina+, que podrían ser relevantes en guiar la respuesta inflamatoria en enfermedades caracterizadas por la inflamación crónica.

Las células inflamatorias que circulan por la sangre proceden en su mayoría de la médula ósea, donde conviven múltiples tipos celulares, incluyendo dos tipos de células troncales: las formadoras de hueso, denominadas células madre mesenquimales, y las formadoras de la sangre y del sistema inmunitario, llamadas células madre hematopoyéticas. Trabajos previos del laboratorio habían caracterizado las células madre mesenquimales identificadas con el marcador nestina (Méndez-Ferrer, 2010) como células relevantes para el mantenimiento de las células troncales hematopoyéticas. Estudios previos también demostraron que las células madre mesenquimales colaboran con las células endoteliales en promover la salida de las células inflamatorias desde la médula ósea hacia la sangre como respuesta a la inflamación aguda, como la que se produce cuando circulan partículas bacterianas por el torrente sanguíneo (Shi, 2011).

 

Células nestina+ en una placa aterosclerótica (en amarillo y rojo) en la arteria braquial de un ratón adulto. La capa de células musculares (verde) delimita la luz del vaso. Imagen: CNIC

Células nestina+ en una placa aterosclerótica (en amarillo y rojo) en la arteria braquial de un ratón adulto. La capa de células musculares (verde) delimita la luz del vaso. Imagen: CNIC.

 

Con todos estos antecedentes,  los investigadores del CNIC se propusieron averiguar si las células madre mesenquimales participan también en la regulación del tráfico de células inflamatorias en situaciones de inflamación crónica, como la que se produce en la aterosclerosis.

Con el objetivo de estudiar el papel de las células nestina+ en aterosclerosis se utilizaron ratones modificados genéticamente en los que se había eliminado una molécula clave en la migración de estas células al torrente circulatorio (Mcp1), específicamente en las células mensequimales nestina+ o en las células endoteliales. Así, los investigadores  comprobaron que las células nestina+ son importantes en los inicios de la enfermedad cardiovascular al regular la migración de células inflamatorias desde la médula ósea. Además, los investigadores han descubierto que también existen células nestina+ en la pared arterial que dirigen la migración de las células inflamatorias en este territorio.

 

Células nestina+ en la médula ósea y la aorta. Los esquemas representan el tráfico de las células inflamatorias, principalmente monocitos en ambos tejidos. Imagen: CNIC.

Células nestina+ en la médula ósea y la aorta. Los esquemas representan el tráfico de las células inflamatorias, principalmente monocitos en ambos tejidos. Imagen: CNIC.

 

En colaboración con el Prof. José Martínez-González (Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC), IIB-Sant Pau), se analizaron muestras humanas procedentes del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en Barcelona. Se evaluó la expresión de nestina y MCP1 en biopsias de arterias coronarias y carótidas provenientes de pacientes sujetos a un trasplante de corazón o a una endarterectomía, respectivamente. Estos investigadores encontraron células nestina en la pared arterial humana que también expresaban MCP1, sugiriendo una posible función reguladora del tráfico de monocitos, similar a la hallada en los modelos murinos.

Los resultados de la investigación sugieren que las células nestina+ de la pared arterial participan en la formación de la placa de ateroma, promoviendo la entrada de células inflamatorias desde el torrente sanguíneo a la pared vascular. Los investigadores descubrieron que la eliminación de Mcp1 en las células nestina+, pero no en las células endoteliales, retrasa el proceso de aterosclerosis y la calcificación vascular.

En conclusión, este estudio aporta la noción novedosa de que la nestina marca a células relevantes en la migración de células inflamatorias en distintos tejidos. Este mecanismo tiene lugar al inicio de la enfermedad aterosclerótica y por lo tanto se sitúa como posible diana en la terapia celular contra esta y otras enfermedades vasculares.

Referencia: Del Toro R et al. Nestin(+) cells direct inflammatory cell migration in atherosclerosis. Nat Commun. 2016 Sep 2;7:12706. doi: 10.1038/ncomms12706.

Fuente: Nature Communications: Identify a new mechanism involved in atherosclerosis. https://www.cnic.es/en/noticias/nature-communications-identify-new-mechanism-involved-atherosclerosis

Bibliografía:

Mendez-Ferrer S et al. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature. 2010 Aug 12;466(7308):829-34. doi: 10.1038/nature09262.

Shi C et al.  Bone marrow mesenchymal stem and progenitor cells induce monocyte emigration in response to circulating toll-like receptor ligands. Immunity. 2011 Apr 22;34(4):590-601. doi: 10.1016/j.immuni.2011.02.016.

 

 

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