CRISPR para diagnosticar mutaciones del cáncer

Fran Garrigues, Genética Médica News

 

Investigadores del Instituto Broad, del MIT han desarrollado un método que permite caracterizar el impacto de una variante genética en relación al cáncer. Imagen: Mehmet Pinarci (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Un estudio evalúa el uso de la tecnología CRISPR en el diagnóstico e inactivación de mutaciones en cáncer. Imagen: Mehmet Pinarci (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

La incansable búsqueda por hallar una cura definitiva contra el cáncer, intenta encontrar la aplicabilidad de cada uno de los nuevos avances de la ciencia en dicho objetivo. Los diferentes métodos de edición genómica, entre los que se incluye el sistema CRISPR/Cas9, han supuesto una auténtica revolución en los últimos años, con una infinidad de aplicaciones en las diferentes disciplinas biológicas y médicas. Muchos centros de investigación trabajan con la utilidad de estas herramientas para combatir el cáncer en las diferentes posibles vías de acción.

En concreto, investigadores del Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT), consorcio alemán de la investigación del cáncer traslacional, en colaboración con científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Tecnológica de Dresde han postulado el uso de la tecnología CRISPR/Cas9 para el diagnóstico e inactivación de las mutaciones cancerígenas.

La tecnología CRISPR/Cas9 se basa en el mecanismo de defensa empleado por algunas bacterias para combatir virus y plásmidos. Se caracteriza por emplear un ARN guía, complementario a la región del ADN que se quiere editar, que dirige la endonucleasa Cas9 hacia la región de interés para que la corte. Posteriormente, el ADN es reparado por el propio sistema de reparación, pudiendo resultar en la aparición de mutaciones de inserción o deleción. Esta idea de introducir cambios específicos en posiciones concretas se puede extrapolar al estudio de la relevancia funcional de las mutaciones encontradas en los tumores, para clasificarlas como mutaciones directoras, que son aquellas desencadenantes de la enfermedad, o pasajeras, sin implicación directa con el desarrollo del cáncer.

Con las nuevas estrategias de secuenciación masiva se ha observado que más de 600.000 mutaciones pueden originarse en las células cancerígenas, pero se desconocía cuál era el papel que juega cada una de ellas en la enfermedad. Por esta razón, los investigadores decidieron evaluar la capacidad de CRISPR para estudiar cuáles de estas mutaciones están asociadas directamente con el desarrollo del cáncer y su efecto, así como cuáles de ellas no tienen relación y derivan de otros factores.

“Las mutaciones en células cancerígenas se identifican rápidamente mediante secuenciación de segunda generación, pero desconocemos cuáles de estas mutaciones conducen a la enfermedad y cuáles son benignas.” manifestaba Frank Buchholz, director del proyecto.

En primer lugar, mediante un análisis bioinformático y con los datos que tenían a partir de la secuenciación, los investigadores determinaron que alrededor de 600.000 mutaciones podrían estar relacionadas directamente con el cáncer. Del total de mutaciones, consiguieron diseñar ARN guías para las secuencias de ADN en las que se encontraban un 80% de dichas mutaciones. Algunas de ellas fueron estudiadas mediante la herramienta de CRISPR/Cas9 en células HeLa. En ellas, se observó que el uso de CRISPR/Cas9 corregía los errores en los posibles genes responsables de la aparición del tumor sin tener ningún tipo de efecto en los alelos salvajes. Con ello, los resultados mostraron que el sistema CRISPR es un valioso método de clasificación de ARN guías, eficaces y selectivos, para escindir mutaciones del cáncer.

Más tarde, se comprobó el potencial de la técnica mediante el estudio de la relevancia funcional de dos mutaciones comunes en el gen NPM1 que se expresa en las células cancerígenas. El gen NPM1, que juega un importante papel en la proliferación celular, aparece mutado en más del 30% de pacientes con leucemia mieloide aguda.

Los investigadores reconocen una serie de limitaciones en el estudio. Por ejemplo, se determinó que la estrategia CRISPR/Cas9 no podía contar con un único ARN guía para cada una de las mutaciones del cáncer. Además, el mecanismo de reparación del ADN, después de la escisión mediada por Cas9, podría mantener el fenotipo oncogénico, considerado un factor de riesgo potencial para el entorno terapéutico. Sin embargo, teniendo en cuenta los tratamientos actuales contra el cáncer que emplean drogas y/o radiación,  que dañan el ADN, el sistema CRISPR/Cas9 es considerado menos genotóxico y dañino en la generación de lesiones no deseadas en el ADN.

Referencia: Gebler C, et al. Inactivation of Cancer MutationsUtilizing CRISPR/Cas9. J Natl Cancer Inst. 2016. Doi: 10.1093/jnci/djw183.

Fuente: CRISPR/Cas9 technology to inactivate cancer mutations. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-08/tud-ctt083116.php

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