NSD2 participa en el cáncer de pulmón dependiente de RAS

 

Veronica García-Carpizo1 y María J. Barrero1

1CNIO-Lilly Epigenetics Laboratory, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), C/ Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid

La enzima NSD2 está sobreexpresada en un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón. En la imagen: carcinoma pulmonar de células pequeñas. Ed Uthman, Houston, TX, USA [CC-BY-2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)].

La enzima NSD2 está sobreexpresada en un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón. En la imagen: carcinoma pulmonar de células pequeñas. Ed Uthman, Houston, TX, USA [CC-BY-2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)].

El cáncer suele tener alteraciones moleculares distintas en diferentes pacientes. La identificación de estas alteraciones y posterior desarrollo de terapias basadas en ellas es un paso hacia la medicina dirigida y personalizada.

Nuestro trabajo muestra que la enzima metiltransferasa de histonas NSD2 está sobreexpresada en un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón. Al silenciar la expresión de NSD2 en células tumorales de pulmón éstas reducen su crecimiento. Este hecho se produce en células tumorales de pulmón que expresan niveles elevados de NSD2 y que además presentan mutaciones en el oncogén RAS. Por tanto, NSD2 es una diana farmacológica potencial para el tratamiento de cánceres de pulmón.

Mutaciones en el oncogén RAS activan vías de transducción de señal que desembocan en la activación de factores de transcripción que controlan la expresión de genes críticos para la proliferación celular.

Las histonas son las proteínas centrales del nucleosoma, alrededor de las que se empaqueta el ADN (en verde), S u modificación puede alterar la accesibilidad del ADN por parte de la maquinaria de expresión génica. La sobreexpresión de NSD2 provoca cambios en la metilación de las histonas, modificando la expresión de ciertos genes. Imagen: Protein Data Base- 1AOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Las histonas son las proteínas centrales del nucleosoma, alrededor de las que se empaqueta el ADN (en verde). Su modificación puede alterar la accesibilidad del ADN por parte de la maquinaria de expresión génica. La sobreexpresión de NSD2 provoca cambios en la metilación de las histonas, modificando la expresión de algunos genes. Imagen: Protein Data Base- 1AOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

En ausencia de NSD2, estos factores de transcripción afectan a la expresión de un número discreto de genes. Sin embargo, la sobreexpresión de NSD2 causa metilación de las colas de histonas en regiones extensas del genoma estimulando la expresión de un número mayor de genes y contribuyendo así a amplificar los efectos transcripcionales de RAS en estas regiones.

Aunque todavía no se han desarrollado fármacos capaces de inhibir la actividad de NSD2, nuestro trabajo sugiere que en un futuro, la combinación de inhibidores de NSD2 y de la vía de RAS podría ser eficaz para tratar a pacientes con tumores de pulmón que sobreexpresen NSD2 y tengan mutaciones en el oncogén RAS.

Referencia: García-Carpizo et al. NSD2 contributes to oncogenic RAS-driven transcription in lung cancer cells through long-range epigenetic activation. Scientific Reports (2016). DOI: http://dx.doi.org/10.1038/srep32952

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