La histona conectora H1.0 genera heterogeneidad intratumoral epigenética y funcional

 

Cristina Morales Torres

Cancer Epigenetics Laboratory, The Francis Crick Institute, 1 Midland Road, London NW1 1AT, UK.

 

El cáncer es una enfermedad clonal que surge a partir de una única célula. Dicha célula acumula mutaciones genéticas o cambios epigenéticos, que inducen un cambio en su patrón de expresión, activando oncogenes e inactivando genes supresores de tumores. Como resultado, la célula en cuestión adquiere la capacidad de proliferar incontroladamente y sobrevivir al daño celular, causando la formación de un tumor. Sin embargo, la mayoría de cánceres se caracterizan por presentar una gran heterogeneidad intratumoral, incluyendo varias subpoblaciones de células con distintos fenotipos y propiedades biológicas (figura1).

Figura 1. Heterogeneidad intratumoral fenotípica. Inmunofluorescencia de una sección de cáncer de mama mostrando patrones altamente heterogéneos de histona H3 metilada (verde) e histona H1.0 (rojo). Imagen: Paola Scaffidi.

Figura 1. Heterogeneidad intratumoral fenotípica. Inmunofluorescencia de una sección de cáncer de mama mostrando patrones altamente heterogéneos de histona H3 metilada (verde) e histona H1.0 (rojo). Imagen: Paola Scaffidi.

La heterogeneidad intratumoral que observamos es consecuencia de la variedad genética intercelular y de la interacción de estas células con el microambiente que las rodea, capaz de inducir cambios fenotípicos mediante mecanismos no genéticos. La combinación de cambios intrínsecos y extrínsecos en las células durante el crecimiento tumoral genera subgrupos de células funcionalmente distintas que contribuyen de manera diferente al mantenimiento tumoral.

Un mejor entendimiento de los mecanismos responsables de iniciar  y mantener la heterogeneidad tumoral en las células cancerosas de un tumor, es la clave para diseñar estrategias de tratamiento más específicas y efectivas.

En muchos cánceres la heterogeneidad fenotípica y funcional se asocia a distintos estados de diferenciación celular, lo cual sugiere que cambios epigenéticos durante el crecimiento tumoral podrían establecer jerarquías celulares en la masa neoplásica, afectando el potencial proliferativo a largo plazo de las células cancerosas.  Acorde con esto, nuestro interés se centra en elucidar los mecanismos epigenéticos implicados en determinar qué células preservan potencial proliferativo ilimitado y por ende, la habilidad de mantener el crecimiento tumoral a largo plazo, y qué células por el contrario, pierden esta habilidad a través de un proceso de diferenciación.

Nuestro trabajo desvela que distintos tipos de cánceres presentan una gran heterogeneidad en la expresión de una proteína conectora de cromatina: la histona H1.0. En células capaces de auto-renovarse a largo plazo y con potencial tumorigénico, la expresión de H1.0 está fuertemente reducida, mientras que las células no tumorigénicas presentan altos niveles de la misma.

El análisis combinado de conjuntos de datos, pertenecientes a pacientes con varios tipos de cáncer y alteraciones experimentales del locus de H1.0 (H1F0) en células tumorales, revela que el heterogéneo patrón de expresión de H1.0 se debe en parte al diferente grado de metilación de una región potenciadora (enhancer), que dinámicamente modula la expresión H1.0 dentro de los tumores.

Utilizando un sistema controlado para modelar la heterogeneidad intratumoral funcional (Scaffidi et al., 2011), hemos demostrado que el mantenimiento del potencial tumorigénico de las células requiere del silenciamiento de H1.0 para evitar la pérdida de capacidad proliferativa ilimitada a través de la diferenciación.

Mecanísticamente, el silenciamiento de H1.0 conlleva a la desestabilización de la interacción entre el ADN y los nucleosomas en regiones ricas en adeninas y timinas (A-T), y a la coordinada activación de largos conjuntos de genes, vecinos entre ellos, lo cual resulta en la activación de programas transcripcionales que sostienen la auto-renovación de las células cancerígenas y la activación de genes efectores de vías oncogénicas.

La histona H1 actúa como conectora de los nucleosomas en la cromatina. Imagen: Protein Data Base- 1AOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

La histona H1 actúa como conectora de los nucleosomas en la cromatina. Imagen: Protein Data Base- 1AOI, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Una importante observación es que los cambios en la expresión génica inducidos por la pérdida de expresión de H1.0 son reversibles, y la configuración epigenética que restringe el potencial proliferativo de las células, es restablecido cuando H1.0 se re-expresa.

En múltiples tipos de cáncer, en concordancia con la inhibición de la auto-renovación de las células cancerígenas producida por la expresión de H1.0,  los pacientes que expresan niveles reducidos de H1.0 también presentan peor evolución que los pacientes que expresan altos niveles de H1.0.

En resumen, nuestros resultados desvelan determinantes epigenéticos de las células responsable de sustentar los tumores, e identifica un componente integral de la cromatina como un importante regulador de los estados de diferenciación celular en los tumores. Proponemos que sólo las células insensibles a señales de diferenciación extracelular, capaces de silenciar permanentemente H1.0, pueden actuar como células madre del cáncer, auto-renovarse y mantener el crecimiento tumoral, y que éste mecanismo esta presente en varios tipos de cáncer.

Con la mirada en futuros fines terapéuticos, nuestros resultados sugieren que podría ser beneficioso desarrollar tratamientos dirigidos a restablecer la expresión de H1.0 en todas las células cancerosas, lo cual podría potenciar el proceso de diferenciación celular que naturalmente ocurre durante el crecimiento tumoral, evitando la proliferación a largo plazo de las células tumorales.

Trabajo original: Torres CM, et al. The linker histone H1.0 generates epigenetic and functional intratumor heterogeneity. Science. 2016 Sep 30;353(6307). Doi: 10.1126/science.aaf1644

Referencias:

Scaffidi P, Misteli T. In vitro generation of human cells with cancer stem cell properties. Nat Cell Biol. 2011 Aug 21;13(9):1051-61. doi: 10.1038/ncb2308.

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