Identificada una nueva proteína responsable de las diferencias en la tasa de recombinación meiótica entre individuos que es esencial para la fertilidad

 

Laura Gomez-H1, Natalia Felipe-Medina1, Elena Llano1,2,  Alberto M Pendas1

Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca), 37007 Salamanca, España

Departamento de Fisiología y Farmacología, Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, España

 

Un equipo liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y de la Universidad de Salamanca ha identificado la ruta biológica por la cual un polimorfismo genético en un gen anónimo, cuya función se desconocía, afecta a la  diferente tasa de recombinación meiótica entre humanos.

Durante la formación de los óvulos y espermatozoides (gametos), nuestro ADN, empaquetado en dos juegos de 23 cromosomas, uno paterno y otro materno, sufre una reducción precisa de su contenido a la mitad  (división meiótica) que permite a cada progenitor aportar la mitad de los cromosomas (uno de cada par) a su descendencia. Para que ello ocurra, el ADN de cada cromosoma paterno se sobrecruza con el del materno lo que asegura una segregación equitativa de cada uno de los 23 pares cromosómicos que tenemos.

La frecuencia con que ocurren estos sobrecruzamientos se sabe desde hace tiempo que difiere entre individuos y entre géneros, aunque la causa genética que lo determina no es bien conocida. Alteraciones en la frecuencia de esta tasa de recombinación son las responsables de infertilidades humanas como la azoospermia y el fallo ovárico prematuro, así como de la presencia de tres copias del cromosomas 21 en los individuos con síndrome de Down.

En este estudio, el grupo del Centro de Investigación del Cáncer, ha determinado que la nueva proteína SIX6OS1 participa en el ensamblaje de un andamiaje de proteínas, denominado complejo sinaptonémico. La mayoría de los procesos específicos de la meiosis dependen o se sustentan en este complejo, cuya estructura a modo de escalera (dos elementos laterales alargados y uno central que los une) permite que cada cromosoma de origen paterno encuentre y se asocie íntimamente al correspondiente cromosoma homólogo materno, uniéndolos a modo de cremallera (sinapsis). Su adecuado ensamblaje durante la profase meiótica es esencial para la correcta segregación cromosómica durante la gametogénesis.

Mediante el uso de análisis con inmunofluorescencia, tanto de espermatocitos como de oocitos, determinó que SIX6OS1 se localiza en el elemento central del complejo sinaptotémico, especialmente en el paquitena, momento en el cual la sinapsis de los cromosomas homólogos es máxima.

Con el fin de determinar el interactoma de SIX6OS1 (conjunto de proteínas que interaccionan con una proteína) llevamos a cabo un análisis no sesgado de doble híbrido en levaduras, empleando una genoteca de cDNA de testículo. El resultado mostró que SIX6OS1 interactúa de forma muy robusta con SYCE1, un componente estructural del elemento central del complejo sinaptotémico. Dicha interacción fue validada tanto por co-inmumoprecipitación en células 293 transfectadas con plásmidos de expresión de SIX6OS1 y SYCE1, como por un ensayo de ligación por proximidad (PLA).

Un polimorfismo genético en el gen que codifica para la proteína SIX6OS1, cuya función se desconocía, afecta a la diferente tasa de recombinación meiótica entre humanos. Imagen cortesía de los autores.

Un polimorfismo genético en el gen que codifica para la proteína SIX6OS1, cuya función se desconocía, afecta a la diferente tasa de recombinación meiótica entre humanos. Imagen cortesía de los autores.

 

Con el fin de profundizar en la función biológica de SIX6OS1 in vivo, desarrollamos ratones deficientes en SIX6OS1 empleando técnicas de edición genómica CRISPR/CAS9, demostrando que la deficiencia de este nuevo gen provoca la ausencia total de recombinación meiótica, dando lugar a un bloqueo meiótico en la  línea germinal masculina y femenina que provoca fallo ovárico prematuro y azoospermia no obstructiva.

Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, identifican por primera vez una nueva proteína del complejo sinaptonémico como responsable de las diferencias en la tasa de recombinación meiótica entre individuos, y sugieren su posible implicación en la infertilidad humana.

Referencia: Gómez-H L, et al. C14ORF39/SIX6OS1 is a constituent of the synaptonemal complex and is essential for mouse fertility. Nat Commun. 2016 Oct 31;7:13298. doi: 10.1038/ncomms13298.

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