Nuevo rol de la regulación de los microARNs en la génesis de gliomas de bajo grado y tumores glioneuronales

 

Heather Marion Ames 1, María Adelita Vizcaíno 1, Fausto J. Rodríguez 1,2

1Department of Pathology 

2Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, EE.UU.

 

Los gliomas de bajo grado (OMS grados I-II) y tumores glioneuronales representan las neoplasias más frecuentes del sistema nervioso central en niños. En general, estas neoplasias conllevan un buen pronóstico tras la resección total. Sin embargo, en ocasiones ésta resulta difícil debido a su localización, además de que pueden producir déficit neurológico secundario a compresión (efecto de masa). Los microARN (miARN) son secuencias cortas, no codificantes de nucleótidos que regulan la traducción. También inactivan múltiples ARN mensajeros (mARN) mediante el apareamiento de bases y juegan un papel importante en múltiples enfermedades, como diversos tipos de cáncer y neoplasias cerebrales. Recientemente, se han descrito alteraciones que involucran a los microARN en astrocitomas pilocíticos e incluyen tanto hiperfunción (miR-21) como hipofunción (miR-124, miR-129) (Ho et al, 2013; Jones et al, 2015; Birks et al, 2011). En la actualidad, Ames y colaboradores han estudiado la expresión global de microARNs en nueve tipos distintos de gliomas de bajo grado y tumores glioneuronales (n=45) utilizando el sistema de conteo digital NanoString y encontrando diferente expresión de 61 miARN en comparación con tejido cerebral normal. Otro hallazgo interesante es que los cambios en los miARN fueron más evidentes en el astrocitoma subependimario de células gigantes, un subtipo de glioma de bajo grado específicamente asociado con el complejo de esclerosis tuberosa y con la activación de la vía de señalización mTOR. Dichas diferencias en la expresión de miARN fueron validadas mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR), en la que se incluyeron miR-129-2-3p, miR-219-5p, miR-338-3p, miR-487b, miR-885-5p y miR-323a-3p. En el tumor neuroepitelial disembrioplásico, una neoplasia de bajo grado frecuentemente asociada con epilepsia, los microARN miR-4488 y miR-1246 se encontraron sobreexpresados en comparación con otras neoplasias y con cerebro normal.

 

Figura 1. MicroARNs y gliomas. MiR-487b es miembro de un grupo de microARNs localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.31) que tiene diversos blancos importantes en células madre neurales incluyendo genes involucrados en vías de señalización oncogénicas y relacionadas con el neurodesarrollo.

Figura 1. MiR-487b es miembro de un grupo de microARNs localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.31) que tiene diversos blancos importantes en células madre neurales incluyendo genes involucrados en vías de señalización oncogénicas y relacionadas con el neurodesarrollo.

Un microARN que se encontró consistentemente subexpresado en las neoplasias evaluadas en relación con cerebro no neoplásico fue miR-487b. MiR-487b es miembro de un grupo de microARN localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.31) que tiene diversos blancos importantes en células madre neurales (Figura 1), incluyendo genes involucrados en vías de señalización oncogénicas y relacionadas con el neurodesarrollo, como WNT5a, BMI1, MYC, KRAS, y SUZ12. Existe también evidencia de que durante la reprogramación hacia células madre, el grupo 14q32.31 es regulado de forma epigenética. Más aun, miR-487b se encuentra alterado en neoplasias pulmonares, donde podría estar regulado por la metilación del ADN en respuesta al humo del tabaco. En el sistema nervioso, miR-487b promueve la angiogénesis y sus concentraciones séricas se encuentran elevadas en pacientes con enfermedad cerebrovascular de tipo isquémico. En experimentos subsecuentes, Ames y colaboradores observaron una disminución en el crecimiento in vitro de la línea celular de glioma pediátrico KNS42 mediante la técnica de agar suave (30%) (p<0.05), así como la inactivación de blancos como PROM1 y Nestina (pero no WNT5A).

En resumen, las alteraciones en los microARNs ocurren en varios tipos de gliomas de bajo grado y tumores glioneuronales relevantes en neuro-oncología pediátrica. Los resultados de este análisis indican que MiR-487b inactiva diversos marcadores de células madre y sus propiedades in vitro, lo que abre la posibilidad hacia futuros experimentos que incrementen nuestro entendimiento básico de la genética y los mecanismos reguladores de los microARNs involucrados en la gliomagénesis, lo cual, a su vez, podría derivar en el desarrollo de nuevos biomarcadores y blancos terapéuticos para terapias neuro-oncológicas personalizadas.

Referencia: Ames HM, et al. MicroRNA profiling of low-grade glial and glioneuronal tumors shows an independent role for cluster 14q32.31 member miR-487b. Mod Pathol. 2016 Oct 14. doi: 10.1038/modpathol.2016.177.

Bibliografía:

Birks DK, et al. Survey of MicroRNA expression in pediatric brain tumors. Pediatr Blood Cancer. 2011 Feb;56(2):211-6. doi: 10.1002/pbc.22723.

Ho CY, et al. MicroRNA profiling in pediatric pilocytic astrocytoma reveals biologically relevant targets, including PBX3, NFIB, and METAP2. NeuroOncol. 2013 Jan;15(1):69-82. doi: 10.1093/neuonc/nos269.

Jones TA, et al. Molecular analysis of pediatric brain tumors identifies microRNAs in pilocytic astrocytomas that target the MAPK and NF-κB pathways. Acta Neuropathol Commun. 2015 Dec 18;3:86. doi: 10.1186/s40478-015-0266-3.

 

 

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