Linfocitos T contra las células tumorales con mutaciones en el gen KRAS

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Aspirado pulmonar de un paciente con cáncer de pulmón en el que se muestran células de carcinoma de pulmón de células pequeñas y células mesoteliales benignas. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Las mutaciones en el gen KRAS son comunes en diferentes tipos de cáncer. Aspirado pulmonar de un paciente con cáncer de pulmón en el que se muestran células de carcinoma de pulmón de células pequeñas y células mesoteliales benignas. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Hace poco más de un mes el New England Journal of Medicine publicaba un caso clínico con gran relevancia para el tratamiento de aquellos tumores causados o dirigidos por mutaciones en el gen KRAS. Una quimioterapia basada en la selección de linfocitos, había permitido a una paciente de 50 años, con cáncer colorrectal metastásico y un perfil de mutaciones característico en sus células tumorales, quedar libre de cáncer. Al menos por el momento.

La presencia de mutaciones en el gen KRAS es frecuente en los tumores humanos. Estas mutaciones, que suelen ocurrir en posiciones concretas de la proteína resultante, contribuyen tanto a la formación del tumor como a su progresión. A priori, identificar moléculas que bloqueen la actividad de las formas mutantes de KRAS se presentaba como una aproximación muy prometedora para combatir el cáncer dirigido por estas mutaciones. Sin embargo, la identificación y el desarrollo de moléculas inhibidoras de las formas mutantes de KRAS, que bloqueen su acción oncogénica, se ha convertido en una misión imposible para los investigadores, lo que ha impedido, hasta el momento, el diseño de terapias dirigidas contra los tumores con mutaciones en KRAS.

En trabajo, los investigadores describen cómo consiguieron revertir la progresión de la metástasis en pulmón de Celine Ryan, ingeniera de 50 años y madre de cinco hijos. Celine participaba en un ensayo clínico en fase dos, destinado a determinar si una terapia celular basada en  linfocitos T podía frenar o incluso revertir la progresión de tumores sólidos con metástasis.

El equipo rastreó el conjunto de linfocitos infiltrados, esto es, de aquellos linfocitos que migran desde el torrente sanguíneo hasta el interior de un tumor,  en los nódulos tumorales de los pulmones de la paciente, buscando aquellos que mostraran actividad inmunitaria frente a las características específicas de las células tumorales.  En el caso de Celine, encontraron que los linfocitos infiltrados en el tumor incluían linfocitos T CD8+ capaces de reconocer una de las mutaciones más típicas en el gen KRAS, la mutación G12D, presente en las células tumorales de la paciente. Entonces, cultivaron los linfocitos T CD8+ reactivos en el laboratorio, hasta obtener millones de estas células. Por último, introdujeron más de 100.000 millones de linfocitos capaces de identificar y activar una respuesta inmune contra las células con la mutación en el gen KRAS,  en la paciente.

Célula tumoral atacada por dos linfocitos T. Imagen: Rita Elena Serda, Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor College of Medicine, National Cancer Institute, National Institutes of Health.

Célula tumoral atacada por dos linfocitos T. Imagen: Rita Elena Serda, Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor College of Medicine, National Cancer Institute, National Institutes of Health.

Cuarenta días tras la terapia, todas las lesiones metastásicas de Celine mostraban una regresión. A los nueve meses, no obstante, los investigadores detectaron evidencias de que una de las lesiones mantenía su progresión. El análisis molecular de la lesión reveló que las células tumorales presentes habían perdido una región del cromosoma 6 que incluye la información para producir el componente del complejo de histocompatibilidad HLA-C*0802. Esta molécula es necesaria para que los linfocitos amplificados y reintroducidos en la paciente reconozcan las células tumorales con la mutación específica en KRAS. Al ser eliminada, los linfocitos introducidos eran incapaces de reconocer las células tumorales como células a las que atacar, lo que había llevado a su resistencia a la terapia celular y progresión tumoral. Los investigadores seccionaron la lesión y la paciente ha permanecido libre de enfermedad desde entonces.

Los resultados del trabajo muestran por primera efectividad en pacientes para  una terapia dirigida frente a las mutaciones en KRAS, lo que representa un gran paso hacia adelante en la lucha frente al cáncer.

“Este estudio demuestra por primera vez que este método de administrar linfocitos infiltrados en tumores, llamado inmunoterapia adoptiva de transferencia de linfocitos T, puede mediar respuestas inmunitarias antitumorales efectivas frente a cánceres que expresan la mutación G12D en KRAS,” indica  Steven Rosenberg, director del trabajo. “Hemos identificado también múltiples receptores de los linfocitos T que reconocen este producto de KRAS, abriendo por tanto la posibilidad de una terapia génica para los receptores de los linfocitos T, frente a los múltiples tipos de cáncer que expresan esta mutación común.”

Referencia: Tran E, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262. Doi: 10.1056/NEJMoa1609279

Fuentes:

Cellular Immunotherapy Targets a Common Human Cancer Mutation. https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2016/immunotherapy-targets-kras

1 Patient, 7 Tumors and 100 Billion Cells Equal 1 Striking Recovery. https://www.nytimes.com/2016/12/07/health/cancer-immunotherapy.html?hpw&rref=health&action=click&pgtype=Homepage&module=well-region&region=bottom-well&WT.nav=bottom-well&_r=2

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