Mutaciones en los genes esenciales y riesgo a los trastornos del espectro autista

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

La información genómica de personas sanas puede contribuir a identificar las causas de enfermedades genéticas raras en pacientes cuyas causas de enfermedad se desconocen. Imagen: Dani Lurie (CC BY 2.0)

Los genes esenciales del genoma son aquellos cuya actividad es necesaria para el correcto desarrollo embrionario y la supervivencia del organismo. Imagen: Dani Lurie (CC BY 2.0).

Mutaciones en los genes esenciales para la vida contribuyen al riesgo a desarrollar trastornos del espectro autista (TEA) e interfieren con el comportamiento social normal,  concluye un estudio de la Universidad de Pensilvania.

Aproximadamente un tercio de los genes de nuestro genoma son esenciales, es decir, su actividad es necesaria para el correcto desarrollo embrionario y la supervivencia del organismo. Debido a su importancia funcional, estos genes tienen poca tolerancia a los cambios en su secuencia de ADN. Además, diferentes estudios han relacionado la presencia de mutaciones en genes esenciales con la aparición de diferentes enfermedades humanas.

En el riesgo a desarrollar un trastorno del espectro autista intervienen más de 100 genes diferentes. Cada uno de ellos puede tener un peso más o menos importante. Por otra parte,  las variantes genéticas que participan en los TEA pueden  haber sido heredadas de los padres o haber ocurrido de novo (si se han producido durante formación de gametos de los padres o en el desarrollo temprano). Como consecuencia de esta compleja arquitectura genética, entender cómo interaccionan entre sí los diferentes actores genéticos que participan en los TEA y cómo afectan al correcto funcionamiento del sistema nervioso constituye un gran reto para los investigadores.

Los autores sugieren la existencia de un efecto dañino acumulativo sobre el desarrollo nervioso y el riesgo al autismo, provocado por la presencia de variantes deletéreas en los diferentes genes esenciales de una misma ruta molecular. Imagen: T. Ahmed, A. Buonanno, National institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health. https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/

Los autores sugieren la existencia de un efecto dañino acumulativo sobre el desarrollo nervioso y el riesgo al autismo, provocado por la presencia de variantes deletéreas en los diferentes genes esenciales de una misma ruta molecular. Imagen: T. Ahmed, A. Buonanno, National institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health. https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/

Dada la sensibilidad de los genes esenciales a la presencia de mutaciones, y a su relación con las enfermedades humanas, en el trabajo, los investigadores se plantearon si estos genes esenciales, que intervienen en la supervivencia,  podrían contribuir de alguna forma al riesgo a desarrollar un trastorno del espectro autista.

Para responder a esta cuestión el equipo estudió la secuencia de ADN de 3.915 genes considerados como esenciales para los mamíferos, en 1.781 familias compuestas por una persona con trastorno del espectro autista, un hermano o hermana no afectado y ambos progenitores. De este modo,  encontraron que la carga de mutaciones dañinas en los genes esenciales para la vida era mayor en las personas con trastornos del espectro autista que en sus hermanos sin trastorno, lo que apuntaba a un posible papel de estos genes en el riesgo a los TEA.

Cada persona tiene un perfil genético diferente y es portadora de un número concreto de mutaciones deletéreas. Estudios previos apuntan a que la función cerebral es especialmente sensible a la acumulación de mutaciones. Por esta razón, los investigadores evaluaron la posibilidad de que haya un efecto dañino acumulativo sobre el desarrollo nervioso y el riesgo al autismo, provocado por la presencia de variantes deletéreas en los diferentes genes esenciales de una misma ruta molecular. Para ello estudiaron los patrones de expresión de los genes esenciales en 16 regiones cerebrales y en distintos momentos del desarrollo. Así, detectaron agrupaciones de genes esenciales que se expresan de forma conjunta y además muestran un enriquecimiento (una mayor proporción de la esperada) de genes con los TEA, lo que apoya su hipótesis de un efecto acumulativo.

Los resultados obtenidos en el estudio, representan paso hacia adelante en la comprensión de las bases genéticas de un rasgo extremadamente complejo, como son los trastornos del espectro autista. Sin embargo, todavía queda mucho trabajo por hacer. “El siguiente paso es profundizar para entender mejor las combinaciones específicas de mutaciones dentro de los grupos de genes que hemos identificado aquí,” apunta Maja Bucan profesora de Genética en la Universidad de Pensilvania y directora del trabajo.” Además, nuestro estudio ayudará a los investigadores que trabajan en organismos modelo –ratón, pez, mosca – a interpretar sus resultados y relacionarlos con desordenes del desarrollo.”

El equipo de investigadores ha elaborado una lista de 29 genes esenciales con potencial importancia para el riesgo a desarrollar TEA, como objetivo principal para futuros estudios. “Hemos proporcionado otra forma de priorizar los genes del autismo,” señala Xiao Ji, primer autor del trabajo. “Ahora vemos que los genes esenciales están probablemente más asociados al autismo que los no esenciales. Enfocarse en este conjunto de genes ayudará a proporcionar más luz a la compleja arquitectura genética de este trastorno.”

Investigación original: Ji X, et al. Increased burden of deleterious variants in essential genes in autism spectrum disorder. PNAS. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1613195113

Fuente: Mutations in Life’s “Essential Genes” Tied to Autism. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2016/december/mutations-in-lifes-essential-genes-tied-to-autism

http://www.pnas.org/content/early/2016/12/07/1613195113

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