14 nuevos desórdenes del desarrollo causados por mutaciones de novo

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un estudio genómico estima que cada año nacen en todo el mundo cerca de 400.000 niños con desórdenes del desarrollo debido a la presencia de mutaciones de novo, no heredadas de sus progenitores, en su ADN.

Un estudio genómico estima que cada año nacen en todo el mundo cerca de 400.000 niños con desórdenes del desarrollo debido a la presencia de mutaciones de novo, no heredadas de sus progenitores, en su ADN. Imagen: Ashton Mingham, unsplash.

Cada año nacen en todo el mundo cerca de 400.000 niños con desórdenes del desarrollo debido a la presencia de mutaciones de novo, no heredadas de sus progenitores, en su ADN. Así lo estima un estudio genómico que ha analizado la información genética de más de 4.000 familias con personas afectadas por estos trastornos congénitos y que ha identificado nuevos genes relacionados con su aparición.

En conjunto, el número de personas con desórdenes del desarrollo, ya sean alteraciones en el crecimiento, defectos congénitos y/o problemas en el aprendizaje y el comportamiento, es elevado.  Aunque se han descrito las causas genéticas de muchos de ellos algunos casos son tan poco frecuentes que determinar los factores genéticos responsables es especialmente complicado y proporcionar un diagnóstico genético a las familias se convierte en un auténtico desafío para los investigadores y profesionales clínicos.

El proyecto Deciphering Developmental Disorders (DDD), creado por el Instituto Nacional de Salud de Reino Unido y el Wellcome Trust Sanger Institute,  tiene como objetivo diagnosticar a aquellos niños que tienen enfermedades del desarrollo todavía desconocidas mediante técnicas de secuenciación genómica.  En los últimos años, los integrantes del estudio: expertos en genética clínica, biología molecular, estadística y ética, han reclutado familias con niños afectados por desórdenes del desarrollo, sin diagnóstico genético, y analizado su genoma a la búsqueda de nuevos genes esenciales para el correcto desarrollo humano.

En el último trabajo del proyecto DDD, recientemente publicado en Nature, los investigadores secuenciaron el exoma o parte codificante del genoma de 4.293 familias con personas afectadas por desórdenes del desarrollo y combinaron los resultados obtenidos con la información genética de más de 3.000 personas adicionales con trastornos del desarrollo. El objetivo era cuantificar el peso de las mutaciones de novo en los trastornos del desarrollo y determinar cómo contribuyen a su aparición.

“Cada uno de estos desórdenes es increíblemente raro, por lo que el número elevado de pacientes en este estudio era crucial para el diagnóstico,” señala Jeremy McRae, investigador  del Wellcome Trust Sanger Institute y primer autor del trabajo. “Un doctor individual puede ver un único caso. Sin embargo, mediante la colaboración de cientos de investigadores y miembros del sistema Nacional de Salud pudimos establecer conexiones entre niños de diferentes consultas clínicas a lo largo de las islas británicas. Esta situación permitió que el equipo conectara los niños a otros con desórdenes similares dentro del proyecto y les proporcionara diagnóstico.”

Los resultados del trabajo resaltan el peso de las mutaciones de novo en los desórdenes del desarrollo y demuestran la utilidad de los estudios a gran escala para desentrañar la arquitectura genética de estos trastornos.

Los resultados del trabajo resaltan el peso de las mutaciones de novo en los desórdenes del desarrollo y demuestran la utilidad de los estudios a gran escala para desentrañar la arquitectura genética de estos trastornos.

El equipo identificó  mutaciones de novo (no presentes en los progenitores de los pacientes) en genes ya relacionados con los desórdenes del desarrollo en un 23% de los pacientes. Además, los investigadores observaron que los principales factores que pueden influir en la presencia de mutaciones de novo como responsables de los desórdenes del desarrollo, son el sexo de la persona afectada (la frecuencia de mutaciones de novo es mayor en el caso de las niñas), el parentesco de los progenitores, la edad paterna y la existencia de otros familiares afectados.

La secuenciación de exomas permitió identificar un grupo de genes cuyas mutaciones son frecuentes en los trastornos del desarrollo que incluía tanto genes ya asociados previamente a los trastornos del desarrollo, como 14 nuevos genes cuyas mutaciones provocan síndromes del desarrollo con rasgos clínicos concretos.

En el conjunto de familias analizadas los autores del trabajo calcularon que un 42% de los niños analizados eran portadores de mutaciones de novo en secuencias codificantes de proteínas que alteran la producción de la proteína o su función. Además, estimaron que la prevalencia de los desórdenes del desarrollo causados por mutaciones de novo oscila entre uno de cada 214 y uno de 448 nacimientos, en función de la edad parental.

Los resultados del trabajo resaltan el peso de las mutaciones de novo en los desórdenes del desarrollo y demuestran la utilidad de los estudios a gran escala para desentrañar la arquitectura genética de estos trastornos. “Las familias buscan un diagnóstico genético para sus hijos puesto que esto les ayuda a entender la causa del desorden de su niño,” señala David FitzPatrick, investigador de la Unidad de Genética Humana del Medical Research Council en la Universidad de Edimburgo y uno de los autores del trabajo. “Esto puede ayudar a los doctores a tratar la condición del niño y proporciona claves para la investigación de terapias futuras.”

El estudio DDD, que no sería posible sin la colaboración de las familias y la participación de múltiples investigadores y profesionales clínicos, ofrece beneficios a ambos grupos. Por una parte mejora el conocimiento sobre los desórdenes del desarrollo y proporciona nuevas vías de investigación para los científicos responsables.  Además, conocer las causas genéticas de una enfermedad rara proporciona cierto consuelo a las familias, facilita la estimación del riesgo de los padres a tener otros niños con problemas del desarrollo y les permite poder participar en proyectos de investigación para un desorden específico.

Referencia: Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature21062

Fuente: Genetic study identifies 14 new developmental disorders in children. http://www.sanger.ac.uk/news/view/genetic-study-identifies-14-new-developmental-disorders-children

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