La autofagia resuelve la inflamación retiniana causada por el déficit de IGF-1 en el ratón

 

Ana Isabel Arroba Espinosa, Ángela Valverde

Alberto Sols Biomedical Research Institute (IIBm) (CSIC/UAM),  Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas (CIBERdem), ISCIII, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ.

 

Estructura molecular del factor IGF1. Protein data base, 1GZY visualizada con NLG viewer.

El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (del inglés Insulin-like growth factor-1, IGF-1) es una molécula que promueve la proliferación, diferenciación, y supervivencia celular, que también modula respuestas metabólicas periféricas y ejerce efectos antiinflamatorios en el sistema nervioso. En ratones con mutaciones en el gen Igf1 (Igf1-/-), los cuales generan una molécula de IGF-1 inactiva, se ha encontrado una pérdida de función visual asociada a la edad, acompañada de lesiones estructurales y alteraciones en las sinapsis entre las diferentes neuronas que forman las capas de la retina.

Descubrimientos recientes han revelado el papel fundamental de la autofagia en el sistema inmune. En nuestro laboratorio hemos intentado descifrar el proceso degenerativo e inflamatorio asociado al envejecimiento en la retina de los ratones Igf1-/-. El análisis molecular de la expresión de ARN mensajeros de moléculas involucradas en la inflamación como TNFα e IL1β, así como también los datos obtenidos en los niveles de activación de proteínas claves en las rutas de señalización de los procesos inflamatorios (JNK y p38 MAPK), indicaron que éstos parámetros se encontraban significativamente elevados en los ratones Igf1-/- a las edades de 6 y 12 meses al ser comparados con sus respectivos controles por edad.

Relacionando este proceso pro-inflamatorio con la autofagia, se analizaron los niveles de ARN mensajero de algunos mediadores autofágicos como Becn1, Atg5 y Atg4 detectándose un incremento significativo con respecto a los ratones control. Así mismo, detectamos una disminución en los niveles de expresión de la proteína p62 (también conocida como SQSTM1), junto con el incremento en la relación LC3-II:LC3-I.

Este análisis nos indicaba la existencia de un flujo autofágico activo en las retinas de los ratones Igf1-/- a la edad de 6 meses. Sin embargo, en retinas procedentes de ratones Igf1-/- de 12 meses de edad, los niveles de expresión de ARN mensajero de algunos de los componentes del inflamosoma, como Nlrp3, y el procesamiento de la proforma de IL1β se encontraban elevados comparados con sus controles a esta edad.

De igual manera, mediante técnicas de inmunofluorescencia detectamos  la caspasa-1(componente del inflamosoma) activada en las zonas específicas de la retina donde se producen las alteraciones que repercuten en el fallo de la función visual. Estos datos reforzaban la idea de que en los ratones Igf1-/- a la edad de 12 meses el proceso inflamatorio era más agudo y corroboraba la participación del inflamosoma en dicho proceso. Asociada a esta inflamación no resuelta, se detectó la acumulación de autofagosomas y una notable disminución del flujo autofágico en la retina de estos animales Igf1-/- de 12 meses de edad.

autofagia

Acumulación de autofagomas en la retina de ratones (Igf1-/-) durante el proceso de envejecimiento. Imagen cortesía de Ana Isabel Arroba y Ángela Valverde.

La microglía juega un papel relevante en los procesos inflamatorios de la retina. El análisis mediante inmunofluorescencia de los marcadores específicos de microglía ramificada y no activa (Cd11b) y de microglía ameboide y activa (Iba-1) mostraba un patrón de distribución de dichas células en la capa plexiforme externa (OPL, del inglés Outer Plexiform Layer), en la capa plexiforme interna (IPL, del inglés Inner Plexiform Layer), y en la capa nuclear interna (INL, de sus siglas en inglés Inner Nuclear Layer). Especialmente se detectó un incremento en el número de células de microglia activas en las retinas de los ratones Igf1-/-de 12 meses. Además, la gliosis reactiva, característica de los procesos neurodegenerativos de la retina, únicamente se detectó en las retinas de los ratones Igf1-/- a esta edad que presentaban una función visual alterada.

En conclusión, este estudio demuestra una nueva evidencia en el modelo preclínico de ratón deficiente en el gen Igf1 de que la autofagia es una respuesta adaptativa que puede proteger frente a la inflamación crónica presente en la retina durante el proceso del envejecimiento.

Referencia: Arroba AI, et al. Autophagy resolves early retinal inflammation in Igf1-deficient mice. Dis Model Mech. 2016 Sep 1;9(9):965-74. doi: http://dx.doi.org/10.1242/dmm.026344.

 

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