Diferencias en el número de cromosomas causan variabilidad en células genéticamente idénticas

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Células en división. Los cromosomas, en morado, se han duplicado y la separación de los dos juegos hacia las correspondientes células hijas es dirigida por las fibras del citoesqueleto (en verde). Imagen: Nasser Rusan, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.

Cuando una célula se divide, su material genético es heredado por las células hijas: un conjunto idéntico de cromosomas para cada una de ellas. Sin embargo, en ocasiones, los cromosomas no se separan correctamente y se producen alteraciones en el número de cromosomas de las células hijas. Cuando esto ocurre en las células que dan lugar a los gametos, las células reproductivas resultantes no llevan el número correcto de cromosomas y el embrión resultante de una fecundación con estos gametos presenta aneuploidías o cambios en el número de cromosomas. La mayor parte de los embriones con aneuploidías no puede prosperar, con contadas excepciones como la de aquellos con un cromosoma 21 extra, que resultan en una persona con síndrome de Down o aquellos con un cromosoma 13 extra que resultan en una persona con síndrome de Patau. Otro  caso en el que se producen aneuploidías con frecuencia es en las células tumorales.

Existe una gran variabilidad en la manifestación de enfermedades relacionadas con cambios en el número de cromosomas. Por ejemplo, cuando consideramos el síndrome de Down, algunos embriones con trisomía del cromosoma 21 derivan en embarazos frustrados, mientras que otros se desarrollan en personas que llegan a alcanzar los 60 años de edad. Y, en el caso del cáncer, a menudo lo que se observa es que la respuesta a determinados fármacos varía entre personas que son portadoras de la misma aneuploidía.

Tradicionalmente, se pensaba que esto era debido a la diferente composición genética de las células de cada persona, con excepción al número alterado de cromosomas. Sin embargo, un reciente estudio acaba de revelar que la propia presencia de cambios en el número de cromosomas puede hacer que células, por lo demás idénticas genéticamente muestren cambios en su ciclo celular y en la expresión génica.

Los investigadores llevaron a cabo dos tipos de experimentos. En primer lugar, observaron que poblaciones de levaduras genéticamente iguales, con la misma aneuploidía, mostraban distinta progresión del ciclo celular, así como diferente respuesta a estímulos ambientales. Estas diferencias se incrementaban con el grado de aneuploidía, lo que llevó al equipo a pensar que los cambios de expresión asociados a los cambios en la dosis génica llevan a alterar el funcionamiento de rutas biológicas importantes.

“Indujimos aneuploidía y encontramos que la respuesta era muy variable de célula a célula,” señala Angelika Amon, investigadora del trabajo. “Algunas células retrasaron su ciclo completamente, por lo que no podían dividirse más, mientras que otras se mantenían dividiendo de forma bastante normal y sólo experimentaron un pequeño efecto.”

aneuploidías

Los resultados del trabajo explican una de las razónes por las que el síndrome de Down se manifiesta de forma tan diferente entre personas. Imagen: Nathan Anderson.

En segundo lugar, los investigadores observaron que ratones portadores de una trisomía, idénticos entre sí, mostraban fenotipos variables.

Los resultados del trabajo apuntan a que la presencia de aneuploidías y los cambios sutiles en la dosis de múltiples genes que provoca, puede por sí misma contribuir a crear variabilidad y diferentes comportamientos en las células, lo que explicaría por qué las enfermedades que son causadas por cambios en el número de cromosomas se manifiestan de formas diferentes.

En el caso del cáncer, señalan los autores, podría llegar a ocurrir que los tumores no necesitaran ser diferentes genéticamente y que el hecho de tener una anomalía cromosómica pudiera llevar por sí mismo a una evolución diferente, así como a diferente respuesta a un tratamiento determinado. “Sería interesante comprobar si esta propiedad del estado aneuploide podría contribuir positivamente a la evolución de las células del cáncer, que se sabe desarrollan resistencia a fármacos con elevada frecuencia.”

Cómo llevan los cambios en el número de cromosomas a generar variabilidad celular y cambios en la expresión genética no está claro todavía. Los investigadores sugieren la posibilidad de que el estrés ambiental creado por la aneuploidía contribuya a generar parte de dicha variabilidad. En este estado, muchos de los procesos biológicos de las células se ven afectados.

El siguiente paso del equipo será determinar qué genes clave ven su dosis modificada en presencia de aneuploidías y qué rutas biológicas se ven afectadas. “Una vez podamos entender qué rutas moleculares clave son las que causan esta variabilidad, podemos empezar a pensar en utilizarlas como diana para combatir los resultados alternativos en el tratamiento del cáncer, por ejemplo,” concluye Angelika Amon.

Investigación original: Beach RR et al. Aneuploidy Causes Non-genetic Individuality. Cell. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.021

Fuente: Study helps explain varying outcomes for cancer, Down Syndrome. http://news.mit.edu/2017/chromosome-number-varying-outcomes-cancer-down-syndrome-0406

 

 

 

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