Nueva herramienta para editar el epigenoma de forma estable

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

La metilación del ADN es uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados.

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han desarrollado un método para modificar de forma estable y dirigida la metilación del ADN en determinadas regiones del genoma, y corregir alteraciones epigenéticas relacionadas con enfermedades humanas.

La edición de la secuencia del genoma humano ha acaparado gran atención en los últimos tiempos debido principalmente a su enorme potencial en el desarrollo de terapias para las enfermedades humanas causadas por cambios en la secuencia del ADN de nuestro material hereditario. Sin embargo, más allá de la secuencia del ADN existen otros mecanismos que regulan la expresión génica y que cuando se ven alterados, pueden derivar también en diferentes patologías. Dentro de estos mecanismos, denominados epigenéticos, la metilación del ADN es uno de los más estudiados.

En el estudio, los investigadores desarrollaron una aproximación para modificar la metilación de las islas CG, regiones cercanas a los promotores de los genes que se caracterizan por una elevada concentración de dinucleótidos citosina-guanina (CpG). En estas regiones, las citosinas no suelen estar metiladas, a diferencia del resto del genoma, donde muestran una metilación más intensa. La metilación o no metilación de las islas CG en las regiones promotoras de los genes puede actuar como interruptor de la expresión del gen que regulan. Por esta razón, es de gran interés estudiar los mecanismos que intervienen en la regulación de la metilación de estas regiones, y desarrollar métodos para inducir o bloquearla en las islas CG de forma específica.

En un primer paso, los investigadores se preguntaron si interrumpiendo la secuencia de la isla CG con otro tipo de secuencia se podría activar la metilación de la región. Para responder a esta cuestión, introdujeron un fragmento de ADN sin CpGs en una isla CG cercana al gen MLH1.  Normalmente esta isla no está metilada. Sin embargo, cuando este estado es alterado y sufre metilación aumenta el riesgo a desarrollar cáncer de colon.   Al introducir en células madre embrionarias un fragmento de ADN sin dinucleótidos CG en la isla localizada cercana a MLH1, el equipo observó que se inducía y mantenía de forma estable la metilación de la región. Los mismos resultados fueron observados al utilizar la misma aproximación en las islas CG de las regiones promotoras de los genes HSP90 y AARS2.

“Lo que es interesante sobre las islas CG es que resisten la metilación,” señala Yuta Takahashi, primer autor del trabajo. “Pero introduciendo ADN libre de CpG podemos anular a la maquinaria que lo bloquea e inducir la metilación del ADN de la isla completa.”

edicion epigenoma

Las neuronas de un paciente con síndrome de Angelman carecen de expresión de proteína UBE3A debido a un defecto epigenético. En el nuevo estudio, los investigadores restauran la expresión normal de UBE3A en neuronas derivadas de pacientes, mediante la corrección del patrón de metilación. Imagen cortesía del Instituto Salk.

A continuación, el equipo evaluó si se podía utilizar la aproximación con fines terapéuticos. En este caso, utilizaron células madre inducidas de pacientes con síndrome de Angelman. Esta patología, que se caracteriza por la presencia de discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo, problemas del lenguaje y otros síntomas, está causada por la inactivación del gen UBE3A en las células nerviosas. De forma normal, las células expresan únicamente la copia de la madre mientras que la copia paterna del gen UBE3A es inactivada, por un mecanismo que implica la ausencia de metilación en la isla CG del gen SNURF/SNRPN. En las copias paternas esta isla no está metilada y se produce un ARN antisentido de UBE3A que bloquea su expresión. Así, la enfermedad se puede producir bien cuando la copia materna está alterada, bien cuando el paciente presenta dos genes UBE3A de origen paterno (lo que se conoce como disomía uniparental.

Los investigadores utilizaron células de pacientes con síndrome de Angelman que eran portadores de dos genes UBE3A de origen paterno, en los que por tanto, las dos copias presentes de UBE3A se encuentran inactivadas. Al introducir un fragmento de ADN libre de dinucleótidos CpG en la isla CG del gen SNURF/SNRPN, el equipo restauró la metilación en la región promotora y bloqueó la producción del ARN antisentido responsable de bloquear la producción de UBE3A. Además, observaron que la metilación obtenida se mantiene estable a través de diferentes divisiones celulares e incluso de la diferenciación de las células en neuronas.

El trabajo señala que la interrupción de la secuencia rica en CpG de las islas CG impide la acción de la maquinaria proteica de bloqueo de la metilación y reprime la actividad transcripcional del ARN antisentido, y que ambas características son necesarias y suficientes para activar la metilación de novo de las islas CG en las células madre pluripotenciales.

Los resultados del trabajo amplían el conocimiento de los mecanismos por los que las islas CG evitan la metilación durante el desarrollo y abren nuevas vías terapéuticas para enfermedades causadas por alteraciones en el epigenoma, basadas en la modificación de la metilación del ADN.

“Es maravilloso que hayamos desarrollado una nueva tecnología que permite la edición robusta del metiloma del ADN en las islas CG en células madre pluripotenciales, lo que ayudará a desarrollar terapias de reemplazamiento celular para los desórdenes epigenéticos,” manifiesta Jun Wu, investigador del Instituto Salk y autor del trabajo. “Pero descubriendo los mecanismos subyacentes de la metilación del ADN esperamos hacer mucho más con esta tecnología.”

“Estamos muy emocionados con las muchas vías que abre este trabajo para entender los procesos de la enfermedad y desarrollar nuevas terapias efectivas,” señala Juan Carlos Izpisúa Belmonte, director del equipo de investigadores en el Instituto Salk, “Ha sido un paso de gigante descubrir cómo editar el genoma. Esta tecnología para editar el epigenoma es otro salto hacia adelante.”

Investigación original: Takahashi Y, et al. Integration of CpG-free DNA induces de novo methylation of CpG islands in pluripotent stem cells. Science. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aag3260

Fuente: Novel tool confers targeted, stable editing of epigenome in human stem cells. http://www.salk.edu/news-release/novel-tool-confers-targeted-stable-editing-epigenome-human-stem-cells/

Si te ha gustado el artículo, suscríbete ahora de forma gratuita a la Revista Genética Médica y recíbela cada 2 semanas.


He leído y acepto la política de privacidad. (Recibirás Genética Médica News en PDF cada 2 semanas en tu correo, así como los números de la revista Genética Médica y Genómica. Nuestros suscriptores también reciben cualquier novedad en cuanto a nuestros programas formativos, jornadas gratuitas y eventos en el área de la Genética Médica y Genómica.)

You may also like...

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Normas de uso

La Revista Genética Médica permite realizar comentarios sobre su contenido para favorecer la participación de los lectores, con el objetivo de ofrecer una plataforma de debate y discusión sobre los temas tratados.

El contenido de Genética Médica es de carácter general y tiene una finalidad informativa. La mención de cualquier método, terapia, tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantía para su utilización. Determinar el adecuado tratamiento para un paciente es responsabilidad de los médicos y facultativos. La información proporcionada en Revista Genética Médica ha sido diseñada para apoyar, y en ningún caso reemplazar, la relación que existe entre un paciente y su médico.

Para asegurar que todos los lectores tienen una buena experiencia, la Revista Genética Médica solicita que los comentarios sigan unas normas básicas. Los comentarios son evaluados antes de su publicación y moderados por los miembros de la Oficina Editorial de Revista Genética Médica diariamente. Cualquier comentario que no cumpla los principios indicados no será publicado.

Los comentarios están abiertos al público general por lo que los lectores deben considerar que su contenido no necesariamente ha sido realizado por un profesional médico.

Los usuarios tendrán en cuenta que los comentarios serán públicos y cualquier persona con acceso a internet podrá verlos. Los usuarios pueden publicar información personal propia (teniendo en cuenta que será pública) pero no la de otras personas. Los comentarios no podrán ser modificados.

Los principios seguidos para la publicación de comentarios serán:

  • Todos los comentarios que contribuyan a enriquecer el contenido y calidad de los contenidos de Revista Genética Médica serán bienvenidos. Los usuarios se comprometen a proporcionar información veraz y contrastable. Cada usuario proporcionará referencias y/o enlaces que justifiquen sus afirmaciones sobre medicina y salud, siempre que no se trate de una experiencia personal vivida por él mismo.
  • En caso de mencionar publicaciones científicas o datos específicos, se citarán las fuentes que en el comentario.
  • Sólo se aceptará la presencia de enlaces en los comentarios cuando su contenido cumpla los principios de publicación de comentarios y estén relacionados con el tema.
  • En caso de mencionar publicaciones científicas o datos específicos, se citarán las fuentes que en el comentario.
  • Sólo se aceptará la presencia de enlaces en los comentarios cuando su contenido cumpla los principios de publicación de comentarios y estén relacionados con el tema.
  • No se aceptarán comentarios difamatorios o falsos, insultos, amenazas, o ajenos al tema del que trate el artículo. En la misma línea no se aprobará la publicación de comentarios con contenido xenófobo, racista, sexista, homófobo o discriminatorio hacia cualquier religión o colectivo.
  • Los mensajes escritos al completo en mayúsculas no serán aceptados.
  • Mensajes publicitarios, o de cuestiones no relacionadas con el tema del artículo no serán aprobados para su publicación.

Si te ha gustado el artículo, suscríbete ahora de forma gratuita a la Revista Genética Médica y recíbela cada 2 semanas.

(function() { if (!window.mc4wp) { window.mc4wp = { listeners: [], forms : { on: function (event, callback) { window.mc4wp.listeners.push({ event : event, callback: callback }); } } } } })();


He leído y acepto la política de privacidad. (Recibirás Genética Médica News en PDF cada 2 semanas en tu correo, así como los números de la revista Genética Médica y Genómica. Nuestros suscriptores también reciben cualquier novedad en cuanto a nuestros programas formativos, jornadas gratuitas y eventos en el área de la Genética Médica y Genómica.)