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ANGPTL3: una prometedora diana terapéutica para la reducción de los niveles de lípidos en sangre

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Niveles elevados de ciertos lípidos en sangre pueden provocar la formación de placas en las arterias, que dificultan el flujo sanguíneo. Imagen: Center of Disease Control, National Institute of Health.

Reducir los niveles de la proteína ANGPTL3 mediante estrategias genéticas o farmacológicas disminuye los lípidos y el colesterol en sangre, así como la probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular aterosclerótica, concluyen dos recientes trabajos publicados en el New England Journal of Medicine.

La proteína ANGPTL3 interviene en el metabolismo lipídico a través de su función inhibidora de la lipasa endotelial y la lipoproteína lipasa. Diferentes estudios han demostrado que la presencia de variantes genéticas en ANGPTL3 que reducen su actividad está asociada a niveles más bajos de triglicéridos y lípidos en plasma y a otros beneficios metabólicos derivados. Así, las personas con variantes de pérdida de función de la proteína muestran niveles significativamente más bajos de colesterol HDL y triglicéridos que aquellas en las que la proteína tiene actividad completa.

Sin embargo, hasta el momento no se había evaluado si la reducción de la función de ANGPTL3 estaba relacionada con una menor frecuencia de las enfermedades cardiovasculares o si se podía considerar a la proteína como una potencial diana terapéutica para reducir el riesgo a estas enfermedades.

En el primero de los trabajos, los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación con más de 58.000 participantes. En él secuenciaron la parte codificante del gen ANGPTL3 y compararon la frecuencia de las variantes de pérdida de función encontradas en los pacientes con enfermedad coronaria respecto a personas sanas. Adicionalmente, utilizaron la información genética de 23.317 pacientes y 107.166 controles obtenida en otros estudios. En conjunto, el equipo identificó más de 400 personas heterocigotas para variantes de pérdida de función de ANGPTL3, esto es, con una única copia funcional del gen, en lugar de las dos habituales. Estas personas, presentaban niveles de lípidos en plasma reducidos y una menor progresión de la enfermedad coronaria.

Los investigadores evaluaron también el efecto del fármaco inyectable evinacumab, un anticuerpo que bloquea la acción de ANGPTL3, sobre ratones modelo con hiperlipidemia y aterosclerosis y sobre voluntarios humanos. En ambos casos, el tratamiento se tradujo en la disminución en los niveles de las tres principales fracciones lipídicas en plasma. Además, en los ratones modelo la terapia con evinacumab resultó también en un menor riesgo a desarrollar enfermedad coronaria.

“En la clínica, trato muchos pacientes con niveles muy altos de triglicéridos, pero en muchos casos nuestros medicamentos actuales no reducen los triglicéridos lo suficiente,” señala Richard L Dunbar, investigador en la Universidad de Pensilvania y autor del trabajo. “Estoy encantado de la posibilidad de un nuevo tratamiento mucho más potente; más todavía porque reduce el colesterol LDL al mismo tiempo. Es un gran consuelo ver que la gente con este defecto genético parece realmente protegida de la enfermedad cardiaca. Creo que realmente presagia una terapia dirigida a la ruta de ANGPTL3.”

 

ANGPTL3

Variaciones en el gen que codifica para ANGPTL3 que reducen su función dan lugar a niveles más bajos de colesterol y triglicéridos en sangre.

 

En el segundo trabajo, los investigadores responsables utilizan una aproximación genética para reducir los niveles de ANGPTL3. EN este caso, utilizan oligonucleótidos antisentido frente al gen que codifica para ANGPTL3 en diversos modelos en ratón y en un ensayo clínico con voluntarios humanos sanos. Los oligonucleótidos antisentido se unen al ARN mensajero del gen e impiden su traducción en proteína. Tanto en ratón como en humanos, el equipo encontró de nuevo una reducción en los niveles de triglicéridos, y de colesterol LDL y VLDL, dependiente de la dosis de inhibidor utilizada.

Los resultados de ambos estudios apuntan a ANGPTL3 como una prometedora diana terapéutica para la reducción de los niveles de lípidos en sangre. Incluso una reducción modesta de la actividad de la proteína tiene efectos importantes sobre los niveles de triglicéridos. Esta aproximación ofrece ventajas frente a los tratamientos actuales, especialmente los referidos a los triglicéridos. No obstante, deberán tenerse en cuenta ciertas limitaciones, como el hecho de que además de influir sobre los niveles de los triglicéridos, la actividad de ANGPTL3 también afecta al colesterol HDL.

Dentro de las perspectivas de futuro, uno de los próximos pasos de los investigadores será llevar a cabo ensayos clínicos con evinacumab, para estudiar su efectividad, seguridad y dosis óptima en muestras de mayor tamaño. “El efecto de una única dosis dura varios meses, y es posible que con múltiples dosis veamos incluso un efecto más profundo y sostenido,” manifiesta Dunbar.

Referencias:

Dewey F, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. NEJM. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1612790

Graham MJ, et al. Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides. NEJM. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1701329

Stitziel NO, et al. ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2017 Apr 25;69(16):2054-2063. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2017.02.030

Fuente: Genetic Mutation Studies Help Validate New Strategy for Reducing Lipids, Cholesterol. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2017/may/genetic-mutation-studies-help-validate-new-strategy-for-reducing-lipids-cholesterol

 

 

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