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Una nueva visión genética de las enfermedades complejas cuestiona el futuro de los GWAS

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

En los últimos años, los estudios de asociación del genoma completo o GWAS han sido una de las herramientas favoritas de los investigadores para identificar aquellas regiones genéticas con potencial para contribuir a las enfermedades humanas complejas. Sin embargo, un nuevo trabajo acaba de cuestionar su utilidad en ciertos escenarios y pone en peligro su hegemonía en el estudio de los rasgos humanos multifactoriales o complejos.

 

GWAS

Los GWAS analizan variaciones genéticas distribuidas a lo largo del genoma y comparan sus frecuencias en diferentes grupos de estudio.

 

La idea general sobre las enfermedades complejas, a las que contribuyen tanto factores ambientales como genéticos, es que en ellas intervienen múltiples variantes genéticas que afectan a genes conectados entre sí dentro de las rutas moleculares que actúan en la enfermedad.

Con el objetivo de identificar estos genes, los GWAS analizan variaciones genéticas distribuidas a lo largo de todo el genoma y comparan sus frecuencias entre diferentes grupos de estudio, como por ejemplo, controles y pacientes. Cuando la frecuencia de una variante de un polimorfismo es diferente entre ambos grupos, es indicativo de que el polimorfismo podría estar relacionado con la enfermedad, de forma directa o indirecta. Y hay que destacar el condicional de “podría” porque los resultados de asociación por sí solos no identifican los genes o elementos funcionales responsables de las enfermedades, sino que proporcionan sospechosos o candidatos que deben confirmarse mediante otros experimentos.

La gran paradoja de los estudios de asociación del genoma completo es que a pesar de los millones de polimorfismos analizados, los cientos de miles de genomas incluidos en los estudios y los miles de trabajos publicados, la realidad es que las asociaciones identificadas explican una muy pequeña parte de la variación de las enfermedades complejas que está causada por los genes. Así, aunque se han obtenido resultados significativos en algunas enfermedades, en general, estos son menores de lo que se esperaba inicialmente. Además, muchas de las variantes candidatas se encuentran en regiones del genoma desconocidas o reguladoras, que no codifican para genes.

En el nuevo trabajo, Jonathan Pritchard, profesor de genética en la Universidad de Stanford, y sus colaboradores, plantean una nueva idea para explicar las bases genéticas de las enfermedades complejas.

Los investigadores consideran que los datos obtenidos de los GWAS no apoyan el modelo clásico por el que las variantes genéticas que causan las enfermedades genéticas se concentran en unos pocos genes y rutas moleculares. Por el contrario, señalan, los factores genéticos identificados en los GWAS se encuentran distribuidos por todo el genoma y su enriquecimiento en ciertas rutas moleculares es limitado.

Hace unos años el equipo consideraba el modelo clásico poligénico como aceptable. Sin embargo, tras analizar el efecto de los genes sobre un rasgo complejo concreto, la altura, y encontrar que variación genética distribuida a lo largo de todo el genoma influía en esta característica, los investigadores se replantearon la forma de considerar la contribución de los genes a los rasgos complejos. “Gradualmente comencé a darme cuenta de que los datos no encajaban realmente en el modelo poligénico,” afirma Pritchard. “Empezamos a pensar que si el genoma completo está implicado en un rasgo complejo como la altura, entonces, ¿cómo funciona?”

Pritchard y colaboradores plantean un modelo “omnigénico” según el cual los genes que no tienen una función directa en las rutas de la enfermedad podrían, en conjunto, tener un mayor papel en la enfermedad que los genes centrales de estas rutas, siempre que estén activos en los tejidos relevantes para la enfermedad. Así, la suma de muchos “impactos menores” sobre la enfermedad sería mayor que la de unos  pocos “impactos mayores”.  Esto  explica la observación de que las variantes genéticas que se localizan cerca de los genes relacionados con funciones importantes para una enfermedad compleja, representan solo una pequeña parte de la heredabilidad de dicha enfermedad, dejando mucha variación por explicar.

 

El nuevo trabajo propone un modelo en el que genes que no tienen función directa en las rutas de una enfermedad pueden, en conjunto, tener un papel mayor que los genes centrales. Imagen: Indi Samarajiva (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

 

Entonces, ¿es el fin de los GWAS? El futuro de los GWAS no está claro. Además de la nueva visión omnigénica de los rasgos complejos, el rápido avance de la secuenciación de genomas y su mayor capacidad para detectar polimorfismos muy poco frecuentes amenaza a este tipo de estudios que sólo analizan una fracción del genoma. Por otra parte, los GWAS siguen siendo más baratos y los métodos de análisis requieren menos capacidad informática y están más estandarizados.

Teri A Manolio apuesta en un comentario publicado en Nature que los GWAS seguirán, al menos durante un tiempo. Para optimizar su aportación al conocimiento científico, el investigador señala que deberán realizarse más GWAS en poblaciones poco analizadas, además de estudiar el efecto o repercusión de algunas variantes muy significativas encontradas en regiones poco descritas del genoma.

Otra de las cuestiones derivadas del trabajo de Pritchard es si es necesario llevar a cabo GWAS con cientos de miles de personas. Para conseguir un poder estadístico lo suficientemente elevado e identificar variantes genéticas poco frecuentes que muestren asociación con enfermedades complejas, los GWAS necesitan un número elevado de genomas. Pritchard  señala que si lo que se quiere detectar son los genes centrales relacionados con un rasgo complejo (esos que en conjunto pueden tener un menor peso que las variantes genéticas de los genes periféricos) no hace falta aumentar en extremo el número de muestras, como algunos estudios hacen, ni consumir en ello los recursos disponibles. “Después de conseguir los primeros 100 hits, probablemente se ha encontrado la mayor parte de los genes  centrales que se van a conseguir mediante GWAS,” indica el investigador.

Investigación original: Boyle EA, Li YI, Pritchard JK. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell. 2017 Jun 15;169(7):1177-1186. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.038.

Fuentes:

Manolio TA. In Retrospect: A decade of shared genomic associations. Nature. 2017 Jun 14;546(7658):360-361. doi: http://dx.doi.org/10.1038/546360a

Callaway E. New concerns raised over value of genome-wide disease studies. Nature. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature.2017.22152

Thousands of genes influence most diseases. http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/06/thousands-of-genes-influence-most-diseases.html

 

 

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