RFWD3: un nuevo gen que causa anemia de Fanconi

 

María José Ramírez1,2, y Jordi Surrallés1,2,3

1Departamento de Genética y Microbiología de la Universidad Autónoma de Barcelona, Bellaterra (Barcelona), España.

2Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, España.

3Servicio de Genética del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España.

 

La anemia de Fanconi es una enfermedad pediátrica rara cuya prevalencia es de 1/250.000-1/350.000 de los nacidos vivos (Rosenberg et al. 2011). Es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva para la mayoría de los genes descritos hasta la fecha. Se caracteriza porque la mayoría de los pacientes que la padecen sufren malformaciones congénitas, fallo medular, y una alta predisposición a padecer leucemia mieloide aguda y cáncer escamoso de cabeza y cuello a lo largo de su vida.

Las terapias que se aplican hasta la fecha para paliar los efectos de esta enfermedad son: el trasplante de médula ósea, terapia con andrógenos o factores de crecimiento hematopoyético para el fallo medular y la extirpación quirúrgica del tumor para el tratamiento de los tumores sólidos. En la actualidad, además, se están llevando a cabo ensayos clínicos de terapia génica para la curación del fallo medular.

Las células de estos pacientes se caracterizan por una elevada fragilidad cromosómica y por una hipersensibilidad a la acción de los agentes que provocan enlaces cruzados en el DNA. Esto es debido a que los genes implicados en esta enfermedad sintetizan proteínas que actúan en la ruta de reparación del DNA conocida como ruta FA/BRCA que se ocupa de la reparación de los enlaces cruzados. Hasta el momento de la publicación del artículo al que nos referimos en esta reseña (Knies et al. 2017) había descritos 21 genes causantes de la anemia de Fanconi. En el artículo citado se describe el descubrimiento de un nuevo gen, lo que incrementa el número de genes implicados en anemia de Fanconi a 22.

Las células de los pacientes con anemia de Fanconi se caracterizan por una elevada fragilidad cromosómica y por una hipersensibilidad a la acción de los agentes que provocan enlaces cruzados en el DNA. Imagen: National Institute of Mental Health (EEUU).

En la actualidad existen pacientes con anemia de Fanconi a los que no se les ha asignado ninguno de los grupos de complementación conocidos hasta la fecha, lo que indica que todavía quedan genes por descubrir en esta ruta. Este fue el caso del presente artículo.

Se tenía diagnosticada a una niña con anemia de Fanconi que presentaba múltiples malformaciones congénitas y que debutó el fallo medular a los 10 años de vida. Tanto los linfocitos como los fibroblastos de esta paciente eran hipersensibles a los agentes que generan enlaces cruzados en el DNA. Sin embargo, todos los ensayos realizados para asignarle alguno de los genes conocidos fueron negativos. Se decidió realizar la secuenciación del exoma completo (Whole exome sequencing, WES) y en él se encontraron mutaciones bialélicas en el gen RFWD3. La proteína RFWD3 es una ubiquitina ligasa que media la ubiquitinación de otras proteínas.

Los resultados obtenidos por WES se confirmaron por secuenciación Sanger. Las dos mutaciones detectadas en heterocigosis son: una duplicación de 2pb que provoca la aparición de un codón de stop y que produce un proteína truncada (c.205_206dupCC; p.L69Pfs*12) y una segunda mutación que provoca un cambio de base y que produce un cambio de aminoácido (c.1916T>A; p.I639K).

Una vez encontradas las mutaciones implicadas se realizaron estudios funcionales a fin de determinar si estas mutaciones son las causantes de la enfermedad. Con respecto a la mutación con la duplicación. no produce proteína y por tanto es un alelo nulo. Sin embargo, la mutación con cambio de base da lugar a una proteína de tamaño similar a la proteína salvaje y por tanto es susceptible de poder realizar alguna función. Todos los estudios funcionales realizados tanto con las células de la paciente como con células que contengan la mutación de la paciente confirman que es una mutación deletérea causante de la anemia de Fanconi. Estos resultados además son confirmados utilizando otros modelos celulares tanto humanos como aviares que presentan mutaciones en el gen RFWD3. Los resultados también se han corroborado utilizando modelos murinos KO para Rfwd3.

Todos estos resultados confirman que RFWD3 es un nuevo miembro de la ruta FA/BRCA y se propone como un nuevo gen Fanconi, asignándole el alias de FANCW. En el año 2013, nuestro grupo descubrió otro gen Fanconi y le asignó el nombre de FANCQ (Bogliolo et al. 2013). El descubrimiento de nuevos genes es crucial no solo para el diagnóstico y el consejo genético sino también para el desarrollo de nuevas terapias. Las proteínas FANCQ y FANCW son de las pocas proteínas deficientes en pacientes con anemia de Fanconi con una clara actividad enzimática (nucleasa y ubiquitina ligasa, respectivamente), lo que abre la puerta a cribados masivos de fármacos. En este sentido, nuestro grupo ya ha realizado varios cribados de miles de moléculas terapéuticas con el objetivo de reposicionar un fármaco para esta enfermedad.

Artículo original: Knies K, et al. Biallelic mutations in the ubiquitin ligase RFWD3 cause Fanconi anemia. J Clin Invest. 2017 Aug 1;127(8):3013-3027. doi: http://dx.doi.org/10.1172/JCI92069

Referencias:

Bogliolo M, et al. Mutations in ERCC4, encoding the DNA-repair endonuclease XPF, cause Fanconi anemia. Am J Hum Genet. 2013 May 2;92(5):800-6. doi:

http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.04.002

Rosenberg PS, et al. How high are carrier frequencies of rare recessive syndromes? Contemporary estimates for Fanconi Anemia in the United States and Israel. Am J Med Genet A. 2011 Aug;155A(8):1877-83. doi:http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.34087

Agradecimientos

El grupo del Dr. Jordi Surrallés está financiado por el programa ICREA-Academia, la Marató de TV3 (proyecto 464/C/2012), el Ministerio de Sanidad (proyectos FANCOSTEM y FANCOLEN), el Ministerio de Economía y Competitividad (proyectos SAF2013-45836-R and SAF2015-64152-R), la Comisión Europea (EUROFANCOLEN proyectos HEALTH-F5-2012-305421 y P-SPHERE COFUND), la Fanconi Anemia Research Fund Inc de EEUU, y el “Fondo Europeo de Desarrollo Regional, una manera de hacer Europa” (FEDER). CIBERER es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.

 

 

 

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