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Ferroptosis y resistencia a terapias dirigidas en células tumorales

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Uno de los retos más importantes de la oncología es descubrir por qué algunas células tumorales adquieren resistencia a las terapias contra el cáncer, ya que este es un paso necesario para poder desarrollar estrategias que permitan hacerles frente.

Dentro de los mecanismos por los que las células tumorales desarrollan resistencia, uno de los más conocidos es la aparición de mutaciones en genes relacionados con la diana molecular del tratamiento o con la ruta molecular en la que interviene. Pero no es el único. Diferentes estudios apuntan a que la plasticidad de las células tumorales puede tener también un papel importante. Muchas células del cáncer son capaces de pasar de un estado celular más diferenciado a otro en el que pierden ciertas características normales (como las uniones con las células adyacentes), y adquieren otras propiedades relacionadas con la migración e invasión de otros tejidos. Este estado menos diferenciado, denominado mesenquimal, ha sido asociado con la aparición de resistencia a los tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, hasta el momento no se había investigado en detalle.

 

Células de cáncer de piel de ratón. Catherine and James Galbraith, Oregon Health and Science University, Knight Cancer Institute (Image and Video Gallery, National Institute of Health, EEUU).

 

Hace unas semanas un estudio caracterizaba la relación entre el estado celular mesenquimal de las células tumorales y la aparición de resistencia y revelaba la existencia de una ruta molecular que utilizan las células tumorales para evadir la muerte celular por apoptosis y que además, les permite evadir las terapias dirigidas.

Los investigadores analizaron la expresión de cerca de 500 líneas celulares de cáncer, en las que buscaron aquellos perfiles característicos de un estado mesenquimal  relacionado con la aparición de resistencia al tratamiento. De este modo, observaron que a mayor estado mesenquimal  mayor resistencia al tratamiento.

A continuación, el equipo estudió el efecto de diferentes terapias dirigidas frente a las células del cáncer, en relación con los perfiles de expresión asociados  al estado mesenquimal. Los compuestos frente a los que las células con características mesenquimales mostraron mayor vulnerabilidad eran aquellos que inducían ferroptosis, una forma de muerte celular diferente de la apoptosis, que se induce ante la acumulación de compuestos lipídicos tóxicos para la célula.

Los investigadores concluyen que el estado mesenquimal, no diferenciado, asociado a la resistencia al tratamiento, depende de rutas moleculares que protegen de la ferroptosis . Entre las proteínas que participan en estas rutas, el equipo destaca el papel central de GPX4, enzima que contribuye a eliminar los compuestos lípidicos tóxicos. Las células de diferentes cánceres mostraron sensibilidad a la inhibición de esta proteína tras adquirir características mesenquimales y resistencia a las terapias.

“Hemos resaltado un perfil de células resistentes a la terapia que parece común y conservado en múltiples tipos de cáncer,” explica Vasanthi Viswanathan, investigador del Instituto Broad y primer firmante del trabajo. “Estas células mesenquimales dependientes de GPX4 parecen representar una versión del cáncer que casi ha olvidado su tejido originario. Puede permitir a las células escapar de las terapias diseñadas para tratar un tipo específico de  tumor porque ya no se parecen a ese tipo de tumor.”

Afortunadamente, los investigadores han descubierto un método por el que podría ser posible eliminar a estas células. El estado mesenquimal resistente a tratamientos depende de rutas moleculares que protegen frente a la ferroptosis, en las que GPX4 actúa como proteína central. Cuando se inhibe la acción de GPX4, las células resistentes a tratamiento no tienen mecanismos para protegerse de la acumulación de lípidos tóxicos y se muestran más sensibles a las terapias.

Investigación original: Viswanathan VS, et al. Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway. Nature. 2017 Jul 5. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature23007

Fuente: Cracks in the armor of therapy-resistant cancer cells. https://www.broadinstitute.org/news/cracks-armor-therapy-resistant-cancer-cells

 

 

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