CRISPR para rastrear y encontrar nuevas dianas inmunoterapéuticas contra el cáncer

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

inhibidores PD1

Estructura del complejo molecular de PD1 con el inhibidor nivolumab. Imagen: RCSB PDB 5WT9 visualizada con NGL viewer.

En los últimos años, la investigación y desarrollo de la inmunoterapia como estrategia contra el cáncer ha favorecido la identificación del gen PD-L1 como diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, a pesar de los prometedores resultados en algunos pacientes, no todos responden a la terapia con inhibidores de PD-1, lo que hace necesario plantear nuevas aproximaciones de tratamiento. Una posibilidad para ampliar la disponibilidad de terapias es encontrar otros fármacos que, combinados con los inhibidores de PD1, hagan a las células tumorales más vulnerables al tratamiento.

Con esta idea, un equipo de investigadores del Dana-Farber Cancer Institute ha desarrollado un método para rastrear qué compuestos hacen a las células del cáncer más sensibles al tratamiento con inhibidores de PD1. El método, basado en el conocido sistema de edición del genoma CRISPR-Cas,9 ha permitido mutar más de 2.300 genes en células tumorales y observar el efecto de la ausencia de cada gen en combinación con el bloqueo de PD1.

Los investigadores modificaron células de melanoma para que expresaran uno de los componentes del sistema CRISPR: la proteína Cas9, enzima capaz de cortar la doble cadena de ADN. A continuación, inactivaron de forma sistemática 2.368 genes en diferentes colonias celulares, mediante la administración de ARNs guías complementarios a los genes, necesarios para guiar a Cas6 hacia dónde cortar. Por último, introdujeron las células en ratones a los que trataron con inhibidores de PD-1.

inhibidores de PD-1

Los investigadores rastrearon genes que influyen en la respuesta a la inmunoterapia en células del melanoma. Imagen: Reconstrucción en 3D de una célula de melanoma. Sriram Subramaniam, National Cancer Institute.

Mediante esta aproximación el equipo encontró diferentes genes cuya inactivación hace a las células tumorales más sensibles a la inhibición de PD-1. Estos genes están implicados en diversas rutas moleculares como la señalización mediada por NJ-kB, la presentación de antígenos o la respuesta a proteínas no plegadas. Dentro de los resultados, los investigadores destacan los referentes al gen Ptpn2, que codifica para una fosfatasa que regula diferentes procesos intracelulares, incluida la ruta de señalización mediada por el interferón gamma. Cuando las células tumorales carecen de Ptpn2, se produce un aumento de la señalización mediada por interferón, así como una amplificación del arresto del crecimiento celular, lo que hace que las células tumorales crezcan más lento y sean más susceptibles a la respuesta inmunitaria.

“Nuestro trabajo sugiere que hay un amplio rango de rutas biológicas que podrían ser utilizadas como diana para hacer la inmunoterapia más exitosa,” señala Nicolas Haining, oncólogo en el Dana-Farber Cancer Institute y director del trabajo. “Muchas de ellas son rutas que no podíamos haber predicho y nos han sorprendido. Por ejemplo sin esta aproximación de cribado, no habría sido obvio que Ptpn2 es una buena diana para los fármacos en inmunoterapia contra el cáncer.”

Los resultados del trabajo muestran que estudiar la interacción de las células tumorales con el sistema inmunitario es una buena aproximación para identificar nuevas dianas terapéuticas contra el cáncer que puedan ser utilizadas en combinación con tratamientos de inmunoterapia ya aprobados.

Los investigadores confían en escalar el método de rastreo utilizado en el estudio, así como expandirlo para poder analizar de forma simultánea miles de genes. Además, planean adaptarlo para estudiar otros tipos de cánceres, más allá del melanoma.

Investigación original: Mangusto RT, et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature23270

Fuente:  Novel CRISPR-Cas9 genetic screening approach enables discovery of new drug targets to aid cancer immunotherapy. http://www.dana-farber.org/Newsroom/News-Releases/novel-crispr-cas9-genetic-screening-approach-enables-discovery-of-new-drug-target-to-aid-cancer-immunotherapy.aspx

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