Dos microARNs influyen en cómo evaden las células tumorales al sistema inmunitario

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Los microARNs son pequeñas moléculas de ARN capaces de interaccionar con el ARN mensajero de los genes y bloquear su expresión. Imagen: proteindatabase 2N7X.

Investigadores del instituto Salk de Estudios Avanzados acaban de describir un mecanismo por el cual las células del cáncer responden a los cambios en su microambiente y suprimen al sistema inmunitario a través de microARNs.

Una de las principales características del cáncer es su capacidad para evadir al sistema inmunitario. Esta propiedad dificulta la acción del propio organismo contra el cáncer y limita el éxito de la inmunoterapia como tratamiento.

La hipoxia, o disminución de la concentración de oxígeno producida a menudo como consecuencia del intenso crecimiento y metabolismo de las células tumorales, contribuye a que éstas no sean detectadas y atacadas por el sistema inmunitario. Sin embargo, hasta el momento se desconocía cuáles son los procesos moleculares que intervienen en la influencia de esta condición del microambiente tumoral.

Los microARNs son moléculas pequeñas de ARN que regulan la expresión génica y participan en numerosos procesos celulares y fisiológicos, tanto durante el desarrollo como en la edad adulta. Estudios previos sugerían que la hipoxia modula la función de los microARNs durante la progresión del cáncer de mama, lo que llevó a los investigadores a estudiar esta relación con mayor profundidad.

En el trabajo, el equipo identificó dos microARNs, miR-25 y miR93, cuya expresión aumenta de forma significativa en condiciones de hipoxia en diferentes muestras tumorales. También observaron que este aumento de expresión está determinado por un incremento en la metilación en la región cercana al ADN que codifica ambos microARNS.

A continuación, a partir de diferentes experimentos en un modelo en ratón, los investigadores encontraron que  miR-25 y miR93 intervienen en la generación del ambiente inmunosupresor característico del cáncer, a través de la regulación de la expresión de cGAS.

 

cancer y sistema inmunitario

Regiones de hipoxia en una muestra de tumor. Imagen: Salk Institute.

 

cGAS es una proteína que actúa como sensor y detecta la presencia de ADN nuclear o mitocondrial en el citoplasma de la célula, rasgo que puede activar la respuesta inmunitaria. miR-25 y miR93 no regulan directamente los niveles de cGAS, sino que lo hacen a través de la regulación de la expresión de  NCOA3, un factor epigenético que mantiene los niveles de cGAS. Cuando la expresión de ambos microARNs aumenta, como sucede en condiciones de hipoxia, la expresión de NCOA3 disminuye y se reprime la actividad de cGAS. De este modo, en ausencia de cGAS, proteína que da la alarma al sistema inmunitario, las células tumorales pueden escapar a la respuesta inmune.

“Nuestros resultados realmente indican cómo responden las células del cáncer a cambios en el microambiente y suprimen la inmunidad antitumoral a través de señalización intrínseca,” señala Juan Carlos Izpisúa Belmonte, director del trabajo.

Los investigadores comprobaron que inhibir los microARNs restauraba la actividad de cGAS e inducía la respuesta del sistema inmunitario frente al tumor, retrasando la progresión del tumor.

Por último, el equipo evaluó el valor pronóstico de los microARNs  miR-25 y miR93 y observó que la expresión de ambos microARNs correlaciona con un peor pronóstico en pacientes con tumores caracterizados por mayor hipoxia como tumores cerebrales, de colon o de mama.

Los resultados del trabajo abren una vía para evitar la evasión del sistema inmune por parte de las células tumorales, destinada a mantener la expresión de cGAS. Puesto que actuar directamente sobre los microARNs podría derivar en efectos no deseados, el equipo propone otros componentes intermedios de la ruta como dianas potenciales para tratamientos. En la actualidad, los investigadores planean estudiar las diferentes células inmunitarias que contribuyen a la inmunidad antitumoral.

Investigación original: Wu MZ, et al. miR-25/93 mediates hypoxia-induced immunosuppression by repressing cGAS. Nat Cell Biol. 2017 Sep 18. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ncb3615

Fuente: MicroRNA helps cancer evade immune system. http://www.salk.edu/news-release/microrna-helps-cancer-evade-immune-system/

 

 

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