CRISPR para modelar la leucemia humana en ratones e identificar nuevas dianas terapéuticas

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Disponer de un modelo que reproduzca la enfermedad es un paso fundamental en el estudio del cáncer y la búsqueda de tratamientos para hacerle frente. Primero para poder analizar los mecanismos biológicos que actúan en un tumor, y segundo, para poder estudiar el efecto de diferentes fármacos sobre el mismo. Pero encontrar o desarrollar un modelo no es fácil. Especialmente en el caso de algunos tipos de cáncer como aquellos que afectan a las células de la sangre.

Las neoplasias hematológicas se caracterizan por la adquisición y presencia de mutaciones  en las células de las que derivan las diferentes poblaciones de células de la sangre.  Numerosos estudios han caracterizado los perfiles genómicos de las células implicadas en estas enfermedades durante su inicio y evolución. Sin embargo, resulta complicado reproducir estas neoplasias en un modelo complejo. Las líneas celulares son útiles para ciertos análisis pero son sistemas simples que no permiten estudiar la evolución tumoral en un entorno realista. Por otra parte, trasplantar las células tumorales en ratones reproduce mejor la enfermedad en un primer momento, pero a menudo, las células tumorales no se injertan bien en el tejido receptor y no es posible estudiar cómo progresan o evolucionan.

Una posible solución a esta limitación es inducir las mutaciones deseadas en las células madre,  introducirlas en ratones y estudiar su comportamiento. Esta aproximación ha sido utilizada con éxito en un reciente trabajo del Broad Institute del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y la Universidad de Harvard publicado en Cell Stem Cell.

 

CRISPR leucemia

Megacariocito displásico en muestra de paciente con síndrome mielodisplásico. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

 

Los investigadores tomaron células madre hematopoyéticas humanas y modificaron su genoma mediante la tecnología CRISPR para introducir combinaciones de mutaciones típicas de la leucemia o el síndrome mielodisplásico. A continuación, inyectaron las células modificadas en el torrente sanguíneo de ratones.

El equipo confirmó que algunas de las células modificadas inyectadas se establecían y propagaban  en la médula ósea. Para estudiar la evolución de las mismas, los investigadores tomaron muestras de forma periódica y monitorizaron el inicio y progresión del cáncer a partir de estas células. De este modo pudieron determinar el efecto de las diferentes combinaciones de mutaciones en el desarrollo del cáncer.

“Queríamos ser capaces de diseñar las lesiones correctas en células humanas, dejarlas expandir en ratón y generar un modelo genético preciso de la enfermedad para probar nuevas terapias,” señala Zuzana Tothova, investigadora postdoctoral en el Broad Institute del MIT y la Universidad de Harvard y directora del trabajo. “Este ha sido durante mucho tiempo el objetivo para los investigadores en cáncer y la industria farmacéutica.”

Los investigadores observaron que el modelo animal basado en las células humanas modificadas e introducidas en ratón recapitula los cambios genéticos observados en pacientes, así como la evolución de las poblaciones de células tumorales portadoras de mutaciones concretas.

Además, el equipo comprobó la utilidad del modelo para detectar la respuesta a determinados tratamientos farmacológicos. Por ejemplo, se encontró que las células hematopoyéticas portadoras de mutaciones en el gen TET2 responden al tratamiento con azacitidina, al igual que ocurre en las células de pacientes humanos con mutaciones en el gen. Adicionalmente, los investigadores encontraron que la presencia de mutaciones en el gen SMC3, que codifica un gen de la proteína cohesina, también hace a las células tumorales sensibles al fármaco.

“Hemos sido capaces de recapitular los resultados previamente obtenidos en ensayos clínicos en humanos, lo que nos hace más confiar más en el poder de estos modelos,” señala Tothova. “Los datos de pacientes reflejan el experimento más importante que estamos intentando comprender.”

Los investigadores concluyen el trabajo resaltando el potencial de la tecnología CRISPR para generar modelos animales como el desarrollado y señalan que este tipo de modelos será de gran utilidad en estudios futuros destinados a analizar los mecanismos biológicos y vulnerabilidades terapéuticas de combinaciones específicas de mutaciones en pacientes con neoplasias hematológicas. “Con nuestros modelos podemos realmente testar – de forma controlada, en el correcto escenario y utilizando las células adecuadas – los predictores genéticos de respuesta a agentes específicos,” comenta Tothova.

Referencia: Tothova Z, et al. Multiplex CRISPR/Cas9-based genome editing in human hematopoietic stem cells models clonal hematopoiesis and myeloid neoplasia. Cell Stem Cell. Online October 5, 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2017.07.015

Fuente: A new CRISPR-engineered cancer model to test therapeutics. https://www.broadinstitute.org/news/new-crispr-engineered-cancer-model-test-therapeutics

 

 

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