La secuenciación masiva en autopsias rápidas permite estudiar la evolución tumoral y generar modelos preclínicos

 

David Pisapia y Juan Miguel Mosquera

Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio

Weill Cornell Medicine

Englander Institute for Precision Medicine

New York, NY

 

 

¿Por qué es importante este estudio?

El análisis de tumores de pacientes a menudo se limita a su evaluación en el momento de la biopsia inicial o resección quirúrgica. Los programas de autopsia pueden facultar a investigadores para descubrir cómo evoluciona un tumor a través del tiempo, no sólo localmente, como también en múltiples sitios metastásicos y en respuesta a tratamiento. Este estudio aprovecha la amplitud e infraestructura de áreas clínicas y de laboratorio del Englander Institute of Precision Medicine, con capacidad de seguir la progresión molecular de tumores de pacientes desde el diagnóstico inicial hasta la muerte. Este programa de autopsia otorga el poder a los pacientes de maximizar su contribución personal al estudio de una enfermedad que ha afectado tan significativamente su propia vida, pero con potencial de beneficiar a otros.

Pese a que programas de autopsia rápida de otras instituciones han sido descritos, nuestro programa es único ya que ofrece un conjunto de plataformas para nuestros casos, sin tener en cuenta el tipo de tumor, edad, y lapso para inicio de autopsia. Dichas plataformas incluyen secuenciación de exomas completos, secuenciación total de AR´N, desarrollo de organoides tumorales, y modelos de xenoinjertos.

¿Cómo pueden los programas de autopsia rápida ayudar en el avance del tratamiento de cáncer?

 Entendiendo cómo los tumores responden (o no) y evolucionan a través del tratamiento es crucial en el avance del tratamiento de cáncer. Ya que la propagación metastásica de los cánceres es frecuentemente lo que precipita el deterioro del paciente y su muerte, el estudio de la biología subyacente en las metástasis es también un factor crítico en el cuidado de paciente. Los programas de autopsia son fundamentales para obtener el material necesario para entender mejor estos procesos.

¿Cuáles son los hallazgos claves de su estudio?

 El análisis del secuenciación total del exoma de tejido de autopsia rápida (en el contexto de un ensayo clínico de Medicina de Precisión) permite la identificación de genes que se ven alterados en ramificaciones significativas durante la evolución tumoral, incluyendo aquellos que pueden contribuir al potencial metastásico o la resistencia a tratamiento. Por ejemplo, en un caso de múltiples recurrencias de un ependimoma, nosotros identificamos genes que estaban alterados en todos o casi todos los sitios metastásicos, pero ausentes en múltiples resecciones del tumor primario. En un caso de melanoma extensamente metastásico, identificamos genes cuyas alteraciones se restringieron a las múltiples metástasis a pulmón.

¿Cuál es el período en el que se tiene que realizar una autopsia rápida?

En términos prácticos, el objetivo de nuestro programa de autopsia es realizar el procedimiento tan pronto como este sea posible, es decir que la disponibilidad de los integrantes del equipo de autopsia no debe ser un factor limitante al intentar un corto intervalo post-mortem. No hay un tiempo límite en nuestro programa que rechace un caso ya que datos significativos pueden ser obtenidos. La ventaja de hacer un autopsia dentro de un intervalo corto es que la degradación de ARN (ácido ribonucleico) se reduce y hay mayor posibilidad de obtener tejido viable para cultivo tumoral y tests ex vivo. En este estudio pudimos empezar la autopsia en menos de tres horas después de muerte, en 6 de los 15 casos descritos. Los intervalos post-mortem en nuestro estudio variaron entre 30 minutos y 18 horas. Demoras en empezar el procedimiento dependieron de la logística de transporte desde otras instituciones, demora en la notificación de muerte, y/o requisitos específicos de la familia con respecto al procedimiento y su duración.

¿Cuál podría ser el hallazgo más sorprendente que este estudio ha mostrado hasta ahora?

En realidad, el hallazgo más importante es que un programa de autopsia que cubre todo tipo de cáncer fue posible gracias al altruismo de los pacientes y sus familias, al igual que al interés y la experiencia de muchas personas de diferentes áreas como oncología, cirugía, patología, biología molecular y computacional. Los resultados de estas áreas aumentan significativamente cuando se produce una interacción bajo la infraestructura de un programa de medicina de precisión basado en nuevas tecnologías de secuenciación.

Las fases iniciales de este programa son prueba de que existe un deseo de participar y una voluntad colectiva por así decirlo, entre pacientes, médicos y científicos, de no ver la muerte como una muralla sino como una oportunidad para aprender para un bien común. Estamos convencidos que estudiar y entender los mecanismos sobre los que yacen las estrategias fallidas de tratamiento es una ruta importante hacia el mejoramiento de vida de pacientes con cáncer.

autopsias rápidas

Los programas de autopsia pueden facultar a investigadores para descubrir cómo evoluciona un tumor a través del tiempo. Imagen cortesía de los autores.

 

¿Hay investigaciones anteriores o estudios de casos de autopsia rápida que hayan  evidenciado información práctica para médicos tratantes?

 Los programas de autopsia ya han comenzado a dar importantes luces en relación a la resistencia adquirida a tratamientos de cáncer. Dichos hallazgos pueden guiar el diseño de estudios clínicos. Por ejemplo, datos de dos pacientes en nuestro estudio revelaron un aumento de alteraciones clonales que incluyen mutaciones objetivo en carcinoma urotelial resistente a quimioterapia. Un estudio realizado por Juric et al. analizó cambios moleculares comparando sitios de metástasis y tumor primario en un caso de autopsia rápida de una paciente con cáncer de seno. Se determinó que la resistencia adquirida a la inhibición de PI3K-alpha era mediada por pérdida de función de PTEN.

¿Qué debería saber el público en general acerca de su estudio?

El éxito de un programa de autopsias como éste depende fundamentalmente del altruísmo de los pacientes y sus familias: que un deseo personal, una donación anatómica antes de partir a causa de la enfermedad, ayude a nuestro conocimiento colectivo de cáncer, ya que puede beneficiar a otros pacientes en un futuro. De nuevo, un programa como éste depende principalmente de pacientes y familias; nada puede aprenderse sin su apoyo y generosidad.

¿Cuáles son las consideraciones éticas más importantes para pacientes y médicos de un programa de autopsia rápida? Cuáles son las consideraciones prácticas para ellos?

Adicionalmente a las expectativas de paciente y familiares, los factores culturales y religiosos deben reconocerse y tenerse en cuenta, y manejados de manera individual para cada paciente. Tanto paciente como familiares deben conocer detalles del procedimiento sentirse obligados a participar. Se debe hacer el esfuerzo para que los deseos del paciente y familia se cumplan en relación al cuidado post-mortem, tiempo del procedimiento y extensión de toma de muestra de tejidos. El procedimiento de autopsia convencional debe ser explicado al familiar, siendo proactivo acerca de preocupaciones comunes, por ejemplo que el examen de cerebro no altera la apariencia de la cara ni impide la visita en la funeraria. Cualquier restricción en el documento de consentimiento (de autopsia) no deben simplemente seguirse literalmente, sino que dicho consentimiento se debe cumplir desde su perspectiva. Cualquier ambigüedad debe ser resuelta hablando directamente con el familiar antes de comenzar el procedimiento.

¿Cuáles son los pasos siguientes para este proyecto de investigación?

Debido a la gran diversidad de cáncer, tratamientos y parámetros pronósticos, es esencial que los programas de autopsia de cáncer adopten un paradigma para aceptar todo tipo de casos. Aunque en cierta forma cada paciente representaría sólo un caso para reportar, el estudio de un número creciente de pacientes y tejidos recolectados del tumor primario y sitios metastásicos, junto a información clínica, pueden ayudar a descubrir mecanismos moleculares de resistencia ciertas drogas y protocolos de tratamiento, así como mecanismos que contribuyen al avance metastásico o de tropismo de cáncer por ciertos órganos como pulmones, hígado, cerebro, etc.

Ya que los pacientes también suelen cambiar hospitales durante el curso de su enfermedad, desde su diagnóstico inicial hasta el momento en que reciben tratamiento, la colaboración inter-institucional se hace esencial para obtener datos clínico-patológicos de los estadios tempranos del tumor del paciente como base para comparar con dicha información en diferentes etapas de la enfermedad. Un modelo podría ser desarrollar un enfoque colaborativo que comparta protocolos de autopsia estándar para que los especímenes puedan ser analizados colectivamente a través de instituciones.

¿Si este tipo de programas fuese ampliamente disponible, cómo podrían los investigadores y equipo tratantes atraer más pacientes para que decidan participar?

Aunque pareciera muy difícil de abordar el tema de autopsia con un paciente o su familia, nosotros nos hemos dado cuenta que éste tópico encaja de forma natural durante la discusión de voluntad o instrucción anticipada del paciente. También hemos visto que un gran número de pacientes y familias en realidad se interesan en el programa cuando se enmarca con el potencial de ayudar a otros. Una parte crítica para la participación es mitigar las preocupaciones logísticas alrededor del momento de la muerte misma. El proceso de autopsia debe ser fluido desde el punto de vista de la familia: el transporte se debe arreglar y proveer sin costo alguno, el equipo de autopsia debe estar disponible a cualquier hora, y el proceso debe agilizarse lo más que se pueda. Otro componente fundamental es abrir el programa a aquellos pacientes en hospicios y cuidados paliativos, además de pacientes intrahospitalarios.

Referencia: Pisapia et al. Next-Generation Rapid Autopsies Enable Tumor Evolution Tracking and Generation of Preclinical Models. JCO Precision Oncology 2017 :1, 1-13

 

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