Atrofia muscular espinal: dos nuevos ensayos clínicos muestran resultados prometedores

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Dos ensayos clínicos recientemente publicados en New England Journal of Medicine han obtenido resultados muy prometedores para el tratamiento temprano de la atrofia muscular espinal.

En la atrofia muscular espinal se produce una debilidad progresiva de los músculos como consecuencia de la pérdida de neuronas motoras anteriores. Imagen: Shelley Halpain, UC San Diego.

La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la debilidad progresiva de los músculos, como consecuencia de la degeneración y pérdida de las neuronas motoras anteriores. En las formas más agudas, la AME prenatal y de tipo I, el inicio de la enfermedad es muy temprano y debido a la ausencia de una cura (únicamente se dispone de tratamiento para aliviar los síntomas o retrasar el progreso de la enfermedad)  los pacientes suelen morir antes de los 2 años.

La principal causa de la AME es la presencia de mutaciones en el gen SMN1, principalmente, la deleción del exón 7, que llevan a que no se produzca proteína SMN1 funcional. Por esta razón, la principal aproximación terapéutica  para tratar la enfermedad es intentar recuperar la producción de proteína SMN1, estrategia utilizada por ambos ensayos clínicos, con métodos diferentes.

Uno de los estudios, dirigido por el Nationwide Children’s Hospital utiliza una terapia génica basada en virus para introducir el gen SMN1 en las células de los pacientes. En este caso, los investigadores utilizaron partículas víricas en las que introdujeron la información genética correspondiente al gen SMN1. A continuación, inyectaron las partículas víricas en el torrente sanguíneo de los pacientes. Siguiendo la circulación sanguínea las partículas se distribuyeron por todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso, proporcionando gen SMN1 como fuente para producir proteína SMN1.

El equipo administró la terapia con virus adenoasociados a 15 pacientes. Tres de ellos recibieron una dosis baja y el resto una dosis alta. Los resultados indicaron que aquellos pacientes a los que se había administrado una dosis alta mostraban una mejoría en la función motora y necesitaron menor cuidado de apoyo en comparación a lo que ocurre en pacientes no tratados.  Por ejemplo, un 92% de los pacientes no necesitaba ayuda para poder sentarse e incluso dos de ellos podían gatear y andar de forma independiente.

Uno de los ensayos utiliza una terapia génica basada en virus para introducir el gen SMN1 en las células de los pacientes. Imagen: Medigene Press SL.

En el caso del segundo estudio, los investigadores utilizaron una aproximación alternativa. El gen SMN1 se encuentra en una región duplicada del cromosoma 5 donde también se localiza otro gen muy similar, SMN2. El gen SMN2 codifica también para la proteína SMN1. Sin embargo, presenta un cambio que lleva a que la mayoría de los transcritos no contengan el exón 7 y la proteína resultante no sea funcional. En el segundo ensayo clínico, en este caso de fase III,  los investigadores utilizaron un oligonucleótido antisentido, denominado Nusinersen,  que modifica el mensajero de SMN2 para que produzca más proteína SMN1 funcional.

Para este estudio, el equipo reclutó a 121 niños con AME tipo 1 de 13 países diferentes.  Los pacientes fueron divididos de forma aleatoria en dos grupos, uno que recibió el tratamiento con Nusinersen inyectado directamente en el líquido cerebroespinal y otro que recibió una inyección sin el fármaco.

Tras 13 meses de seguimiento, un 41% de los pacientes que recibieron el oligonucleótido antisentido mostraron mejoría en sus funciones motoras, como por ejemplo, un mejor control de la cabeza o capacidad para sentarse. Por el contrario, ninguno de los niños que no recibieron el fármaco mostró signos de mejoría en la enfermedad. “Esto es transformador para los niños con AME,” señala Richard S. Finkel jefe de neurología en el Nemours Children’s Hospital de Orlando, donde se llevó a cabo el ensayo. “Los bebés con esta debilitante y mortal enfermedad estaban destinados a tener una vida corta y una función motora limitada. Este estudio muestra que el nusinersen cambia la vida de las familias tocadas por este trastorno genético.”

Los resultados de ambos estudios muestran gran potencial para el tratamiento temprano de los pacientes con AME tipo 1. Sin embargo, todavía no se conocen los efectos a largo plazo, por lo que los niños que mostraron mejoría para la enfermedad tendrán que pasar revisiones y ser monitorizados durante un tiempo.

Referencias:

Mendell JR, et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198.

Finkel RS, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1702752

Fuente:

Phase 1 Study Shows Encouraging Data for Gene Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1. http://www.nationwidechildrens.org/news-room-articles/phase-1-study-shows-encouraging-data-for-gene-replacement-therapy-for-spinal-muscular-atrophy-type-1?contentid=165924

New Drug Enables Infants with genetic disorder to live longer, gain motor function. https://www.nemours.org/about/mediaroom/press/florida/drug-enables-infants-with-genetic-disorder.html

 

 

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