Elevada tasa de mutaciones de novo recurrentes en encefalopatías del desarrollo y epilépticas

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un reciente estudio, publicado en el American Journal of Human Genetics acaba de proporcionar algunas claves sobre los orígenes genéticos de las encefalopatías epilépticas del desarrollo. El trabajo identifica nuevos genes relacionados con estos síndromes y describe la existencia de una elevada tasa de mutaciones de novo recurrentes en los pacientes afectados.

 

Los investigadores encontraron una elevada tasa de mutaciones de novo recurrentes en los pacientes con encefalopatías epilépticas del desarrollo. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

 

Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo engloban una serie de síndromes en los que la epilepsia se presenta de forma combinada con un retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual. En la mayor parte de los casos, las causas de las encefalopatías epilépticas del desarrollo permanecen desconocidas, lo que ha dificultado durante mucho tiempo poder diseñar tratamientos dirigidos a los pacientes que sean efectivos. Así, en la actualidad, una proporción importante de pacientes, alrededor de un 30%, no responden a los fármacos disponibles.

A partir de diferentes estrategias genómicas los investigadores identificaron en el trabajo ocho nuevos genes relacionados con la encefalopatía epiléptica del desarrollo. En primer lugar, los investigadores secuenciaron el genoma completo de 197 pacientes con encefalopatía epiléptica del desarrollo de origen desconocido que no habían respondido al tratamiento farmacológico, así como el de sus padres. En el análisis de estos genomas, el equipo puso especial interés en encontrar mutaciones de novo, es decir, cambios espontáneos presentes en el material hereditario de los pacientes que no habían sido heredados directamente de sus padres. A continuación, los investigadores combinaron los datos obtenidos de la secuenciación de los pacientes con información sobre variantes genéticas descritas en otros estudios sobre epilepsia o discapacidad intelectual. Finalmente, el equipo relacionó la encefalopatía epiléptica del desarrollo con la presencia de mutaciones de novo recurrentes en los genes NTRK2, GABRB2, CLTC, DHDDS, NUS1, RAB11A, GABBR2, y SNAP25.

La secuenciación genómica y el análisis de bases de datos permitieron obtener un diagnóstico genético para 63 de los pacientes. La mayor parte de los casos diagnosticados habían sido causados por mutaciones puntuales de novo en alguno de los genes mencionados, mientras que una pequeña proporción se debía a mutaciones heredadas de los padres o variaciones de novo en el número de copias de fragmentos de ADN.

 

encefalopatías epilépticas

Los resultados del trabajo aportan nuevos genes candidatos relacionados con las encefalopatías epilépticas del desarrollo. Imagen: MedigenePress SL:

 

Los investigadores encontraron que las mutaciones identificadas relacionadas con la encefalopatía epiléptica son diferentes a las asociadas a la discapacidad intelectual. “Las mutaciones en epilepsia tienden a afectar a áreas específicas del gen, mientras que las mutaciones asociadas a la discapacidad intelectual se distribuyen más a menudo a lo largo de todo el gen,” señala Jacques Michaud, profesor de Pediatría y Neurociencia en la Universidad de Montreal. “Este patrón sugiere que las mutaciones en epilepsia alteran propiedades específicas de sus proteínas correspondientes, lo que puede manifestarse en un aumento o disminución de la actividad de la proteína. En la discapacidad intelectual, las mutaciones desactivan simplemente el gen.”

Los resultados del trabajo aportan nuevos genes candidatos relacionados con las encefalopatías epilépticas del desarrollo que contribuirán a mejorar el conocimiento sobre los procesos y mecanismos biológicos que intervienen en esta enfermedad, así como a diseñar nuevas estrategias de tratamiento adaptadas a cada paciente.

Diferentes mutaciones en distintos genes pueden causar encefalopatías epilépticas del desarrollo, lo que lleva a que, a pesar de compartir los mismos síntomas, cada paciente pueda tener una mutación diferente. Esta característica dificulta poder ofrecer al paciente el tratamiento más adecuado ya que las causas genéticas y mecanismos biológicos pueden ser diferentes. En este sentido, el diagnóstico genético, conocer el origen de la enfermedad  en un paciente, puede contribuir a poder seleccionar la terapia dirigida con mejores expectativas de éxito.

Investigación original: Hamdan FF, et al. High Rate of Recurrent De Novo Mutations in Developmental and Epileptic Encephalopathies. Am J Hum Genet. 2017 Nov 2;101(5):664-685. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.09.008

Fuente: Researchers discover eight new epilepsy genes. https://www.alphagalileo.org/ViewItem.aspx?ItemId=180671&CultureCode=en

 

 

 

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