Dos terapias génicas afianzan el camino hacia una cura para la hemofilia

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Dos recientes estudios publicados en el New England Journal of Medicine abordan con éxito el tratamiento de la hemofilia A y la hemofilia B con terapias génicas diseñadas a reponer los factores de coagulación de los que son deficitarios los pacientes con estas enfermedades.

La hemofilias engloban trastornos hemorrágicos provocados por la disminución o ausencia de función de un factor de coagulación de la sangre lo que impide el control de las hemorragias. Imagen: National Institute of Health.

 

La hemofilias engloban trastornos hemorrágicos provocados por la disminución o ausencia de función de un factor de coagulación de la sangre. Los niveles insuficientes de estos factores llevan a que la sangre no pueda coagular adecuadamente e impiden el control de las hemorragias. En el caso de la hemofilia B, los pacientes presentan un déficit de factor de coagulación IX,  debido a la presencia de mutaciones en  el gen F9; mientras que en la hemofilia A, la más común, los pacientes presentan una deficiencia en la función del factor de coagulación VII, como consecuencia de mutaciones en el gen F8.

Gracias al diagnóstico temprano y a las terapias profilácticas, la calidad de vida de las personas con hemofilia ha mejorado drásticamente respecto a la que era hace unas décadas. No obstante, para mantener una vida relativamente normal, los pacientes se ven obligados a recibir infusiones periódicas de factores de coagulación y a estar expuestos a un riesgo elevado a sufrir hermorragias en los periodos entre las mismas, cuando la capacidad de coagular de su sangre es menor. Esto ha llevado a plantear otras aproximaciones destinadas a tratar la enfermedad desde sus causas.

Puesto que tanto la hemofilia A como la hemofilia B están causadas por mutaciones en un único gen (F8 y F9, respectivamente)  una de las estrategias más atractivas siempre ha sido llevar a cabo terapia génica destinada a reparar o a proporcionar copias normales del gen dañado a los pacientes.  Sin embargo, hasta el momento, ciertas limitaciones técnicas, como el gran tamaño del gen F8, habían impedido avanzar en este camino. Los dos artículos recientemente publicados reportan los resultados de dos ensayos clínicos que han abordado con éxito la terapia génica de ambas hemofilias.

 

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Dos recientes estudios publicados han conseguido tratar con éxito la hemofilia A y la hemofilia B con terapias génicas diseñadas a reponer los factores de coagulación de los que son deficitarios los pacientes con estas enfermedades.

 

En el primero de los estudios, dirigido por el Children’s Hospital of Philadelphia, los investigadores consiguieron prevenir la aparición de hemorragias en 10 pacientes con hemofilia B con una única infusión de terapia génica. Cada uno de los pacientes recibió una única dosis de  vectores virales constituidos por una cubierta diseñada a tal efecto, que contenía en su interior el gen con las instrucciones para producir un factor de coagulación IX con gran actividad bajo el control de un promotor específico de hígado. Los investigadores observaron que tras el tratamiento se obtenía una producción sostenida de factor IX en el hígado que alcanzaba unos niveles suficientes para prevenir la aparición de hemorragias.

“A estos nuevos niveles los pacientes de hemofilia no necesitan típicamente tratarse con vactor para evitar los eventos de hemorragia,” señala Lindsey George, hematóloga en el Children’s Hospital of Philadelphia y directora del ensayo clínico. “Esto representa una mejora dramática potencial en su calidad de vida y un cambio en la forma en la que pensamos sobre el tratamiento de la hemofilia.” La investigadora añade que con los niveles de factor obtenidos, cercanos a la normalidad, se espera que los pacientes únicamente experimenten hemorragias en el caso de traumas o cirugías importantes.

Al cabo de un año, los pacientes no mostraron episodios hemorrágicos frente a la media de 11.1 que habían presentado antes del tratamiento. Nueve de los pacientes no volvieron a experimentar ningún evento hemorrágico tras la terapia génica, y ocho de ellos no volvieron a necesitar una infusión de factor de coagulación para restaurar sus niveles en sangre. Además, en el caso de aquellos que lo necesitaron, la cantidad necesaria fue mucho menor.

Ninguno de los pacientes experimentó efectos adversos ante la terapia génica y únicamente dos de ellos mostraron un aumento asintomático en los niveles de algunas enzimas hepáticas que pudo ser tratado con fármacos.

Estructura molecular del factor de coagulación VIII. Imagen: Protein Data Bank 3CDZ, visualizada con NGL viewer.

En el segundo trabajo, dirigido por el Royal London Hospital Haemophilia Centre, los investigadores consiguieron, por primera vez, normalizar los niveles de factor de coagulación VIII en pacientes con hemofilia A.

En este caso el equipo trató a siete pacientes con hemofilia A con un vector optimizado para contener una variante del gen F8 más pequeña bajo el control de un promotor específico de hígado. El tratamiento permitió mantener los niveles de factor de coagulación VIII en seis de los siete pacientes y reducir la cantidad de infusiones con factor administradas a cada paciente.

En este caso tampoco se observaron efectos adversos frente al tratamiento, aunque debido al pequeño tamaño del estudio deberá llevarse a cabo un seguimiento de los pacientes para poder garantizar la seguridad de la terapia.

Los principales objetivos en el tratamiento de los pacientes con hemofilia son conseguir, con el mínimo de intervenciones posibles unos niveles sostenidos del factor de coagulación deficitario en sangre y prevenir la aparición de hemorragias, que en ausencia del factor pueden llegar a comprometer la supervivencia. Las dos terapias génicas presentadas en los estudios cumplen estos objetivos. Además, en ambos casos, la respuesta inmune detectada frente a los factores de coagulación producidos en dos de los pacientes tratados, una de las limitaciones observadas en terapias anteriores, fue menor y pudo ser controlada con esteroides.

Los resultados de las dos terapias génicas, unidos a la reciente aprobación, por parte de la FDA de un nuevo tratamiento para reducir los episodios hemorrágicos en algunos pacientes con hemofilia, marcan el inicio de una etapa muy prometedora para los pacientes con estos trastornos de la sangre.

Referencias:

George LA, et al. Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2215-2227. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1708538

Rangarajan S, et al. AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017 Dec 9. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1708483

van den Berg HM. A Cure for Hemophilia within Reach. N Engl J Med. 2017 Dec 9. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe1713888

Fuente: One-dose gene therapy produces clotting factor, safely stops bleeding in hemophilia B patients. http://www.chop.edu/news/after-one-dose-gene-therapy-hemophilia-b-patients-maintain-near-normal-levels-clotting-factor

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