Mejores linfocitos T de diseño para combatir el cáncer

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

TCR de diseño

La inmunoterapia consiste en la activación de los mecanismos inmunitarios naturales para dirigido contra el cáncer. En la imagen se muestra una célula tumoral atacada por dos linfocitos T. Imagen: Rita Elena Serda, Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor College of Medicine, National Cancer Institute, National Institutes of Health.

Un reciente estudio de la Universidad de Cardiff acaba de diseñar un método para obtener linfocitos T con mayor capacidad para combatir al cáncer.

Dentro de las diferentes estrategias de la inmunoterapia contra el cáncer,  la modificación de linfocitos T para que reconozcan y ataquen a las células tumorales es considerada como una de las más prometedoras.

El diseño de linfocitos T dirigidos contra el cáncer se realiza haciendo que estas células inmunitarias incorporen en su membrana celular receptores capaces de reconocer la presencia del cáncer. Estos receptores pueden ser los denominados receptores quiméricos de antígenos (CAR en sus siglas en inglés) o bien receptores de los linfocitos T (TCR) diseñados para reconocer antígenos del cáncer. En ambos casos la producción de estas moléculas y su localización en la membrana permiten a los linfocitos identificar y distinguir de forma específica a las células tumorales por medio del reconocimiento de moléculas propias de estas células, ausentes en las células normales. Una vez reconocidas las células a atacar, el siguiente paso es iniciar una respuesta inmunitaria contra ellas.

Los CAR son receptores sintéticos, no presentes en la naturaleza y de estructura más sencilla, diseñados para reconocer  de forma específica moléculas en la superficie de las células tumorales. Los TCR de diseño son una variación de los que ya existen en la naturaleza y forman parte de una estructura más compleja que reconoce antígenos procesados presentados en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad. Estos receptores actúan asociados a moléculas de señalización de la célula y permiten reconocer tanto moléculas de la superficie como moléculas intracelulares. Además, su sensibilidad es mayor y necesitan un menor número de antígenos o moléculas derivadas de las células tumorales para poder reconocer a estas células. Sin embargo, los TCR diseñados frente al cáncer presentan dos limitaciones importantes: por una parte compiten con los TCR endógenos producidos por la célula, lo que reduce su eficacia y por la otra, las unidades que los forman pueden interaccionar con aquellas destinadas a dar lugar a los TCR endógenos y generar receptores con efectos inmunitarios no deseados.

Para evitar esta situación y con el objetivo de obtener mejores linfocitos T para combatir el cáncer, los investigadores de la Universidad de Cardiff eliminaron, mediante el sistema de edición genómica CRISPR, una de las unidades endógenas del receptor TCR, al mismo tiempo que introdujeron en los linfocitos la información correspondiente a un receptor TCR dirigido frente al cáncer.

Tras utilizar esta estrategia, el equipo observó un aumento significativo de receptores TCR de diseño en la membrana de los linfocitos T. Además, estas células presentaban una sensibilidad mayor para detectar el antígeno frente al que estaban diseñadas y generaban una respuesta  inmunitaria aumentada frente a las células tumorales.

“La mejora en la sensibilidad para reconocer el cáncer que puede conseguirse mediante la edición destinada a eliminar los receptores naturales presentes y su sustitución con uno que detecta las células del cáncer es destacable,” señala Andrew Sewell, profesor de Inmunología en la Universidad de Cardiff.

Linfocito T killer atacando una célula tumoral. Se puede apreciar en la imagen cómo el linfocito T killer, en azul. En el lugar de unión del linfocito con la célula tumoral se muestra una acumulación de moléculas de señalización (en rosa) que indican que se ha identificado una diana. Los gránulos rojos contienen componentes citotóxicos que viajan por el citoesqueleto (en verde) hacia el sitio de contacto donde son secretados para matar la célula diana. Imagen: Alex Ritter, Jennifer Lippincott Schwartz and Gillian Griffiths, National Institutes of Health.

Los investigadores probaron este sistema frente a diferentes tipos de células tumorales y observaron que los linfocitos en los que llevaba a cabo un reemplazo de receptores TCR (es decir, aquellos donde se inactivaba una subunidad de los receptores TCR endógenos además de introducir TCR de diseño) mostraban una mayor respuesta que aquellos en los que únicamente se introducían los TCR de diseño.

Los autores del trabajo concluyen que el reemplazo de receptores TCR es preferible a la incorporación de receptores TCR dirigidos frente al cáncer y podría llevar al generar linfocitos T de utilidad clínica frente al cáncer, con una mayor sensibilidad que los productos utilizados en la actualidad y sin las limitaciones actuales de los TCR. La posibilidad de generar  receptores TCR dirigidos a diferentes dianas de interés, convierte a esta estrategia en una herramienta de gran potencial para la inmunoterapia del cáncer.

“Creo que nuestro método mejorado para producir linfocitos T específicos del cáncer guiará una nueva generación de ensayos clínicos y será utilizado por los investigadores en el laboratorio para descubrir nuevos receptores de linfocitos T específicos del cáncer y nuevas dianas para la terapia del cáncer,” manifiesta Oliver Ottmann, Jefe de Hematología en la Universidad de Cardiff y director del trabajo. “La inmunoterapia se ha convertido en el tratamiento más potente y prometedor para un rango de tumores y representa uno de los más grandes descubrimientos en el tratamiento del cáncer.”

Referencia: Legut M, et al. CRISPR-mediated TCR replacement generates superior anticancer transgenic T-cells. Blood. 2017 Nov 9. doi: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2017-05-787598

Fuente: Improved method of engineering T-cells to attack cancer. http://www.cardiff.ac.uk/news/view/1007555-improved-method-of-engineering-t-cells-to-attack-cancer

 

 

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