El tratamiento con virus oncolíticos puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia en diferentes tipos de cáncer

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

La inmunoterapia consiste en la activación de los mecanismos inmunitarios naturales para dirigido contra el cáncer. En la imagen se muestra una célula tumoral atacada por dos linfocitos T. Imagen: Rita Elena Serda, Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor College of Medicine, National Cancer Institute, National Institutes of Health.

En la lucha contra el cáncer, la unión también hace la fuerza. Dos recientes artículos acaban de demostrar que el tratamiento con virus oncolíticos potencia la eficacia de la inmunoterapia en diferentes tipos de cáncer.

El sistema inmunitario humano no es muy efectivo a la hora de detectar el cáncer. Por una parte las células tumorales son células del propio organismo y es difícil distinguirlas de las células normales. Y por otra, las células tumorales son expertas en ocultarse de los sistemas de vigilancia inmunitarios, ya que pueden modificar el microambiente que las rodea y reprogramar a las células inmunitarias que deberían reconocerlas y atacarlas, entre otros mecanismos de evasión.

Existen métodos para activar el sistema inmunitario y hacer que reconozca y ataque de forma específica a las células del cáncer. Esta estrategia, conocida como inmunoterapia, ha resultado tener un gran potencial en el tratamiento de cánceres como el melanoma o la leucemia. Sin embargo, todavía presenta algunas limitaciones para otros tipos tumorales, como aquellos que afectan al cerebro o el cáncer de mama. Dos nuevos estudios, publicados en Science Translational Medicine, abordan con éxito estos tumores desde una nueva perspectiva que combina la inmunoterapia con la utilización de virus oncolíticos, virus que atacan de forma preferencial a las células tumorales y además estimulan la respuesta inmune de los pacientes frente al cáncer.

Inmunoterapia y virus oncolíticos en tumores cerebrales

En el caso de los tumores cerebrales, una de las primeras barreras a las que se enfrentan los investigadores es conseguir que el agente terapéutico atraviese la barrera hematoencefálica, membrana que regula el transporte de sustancias entre la sangre y el cerebro. Uno de los estudios dirigido por el Institute of Cancer Research y la Universidad de Leeds ha evaluado si un tipo de virus oncolíticos, denominado reovirus podría atravesar la barrera hematoencefálica y ser utilizado para activar el sistema inmunitario y estimular el tratamiento inmunoterapéutico con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los reovirus pertenecen a una familia de virus que causan gastroenteritis y resfriados leves en niños. Las personas desarrollan inmunidad frente a ellos durante la infancia, por lo que el sistema inmunitario está preparado para reconocerlos y hacerles frente y los adultos no suelen ser infectados.

 

Conseguir que un agente terapéutico atraviese la barrera hematoencefálica , membrana que regula el transporte de sustancias entre la sangre y el cerebro, es uno de los principales retos en el desarrollo de tratamientos para los tumores cerebrales. Imagen: Barrera hematoencefálica. Ben Brahim Mohammed (CC-BY-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0).

 

En primer lugar, los investigadores inyectaron los reovirus por vía intravenosa  en un modelo en ratón de glioma y observaron que los virus acceden al cerebro y se localizan en el tejido tumoral.

A partir de los resultados obtenidos en el modelo preclínico animal, el equipo decidió evaluar el efecto de los reovirus en pacientes con tumores cerebrales que estaban a punto de ser sometidos a cirugía para extirpar el tumor. Días antes de la cirugía los investigadores trataron con reovirus, por vía intravenosa, a 9 pacientes. Una vez extirpados los tumores, el equipo analizó la presencia de reovirus y la actividad del sistema inmunitario.

virus oncolíticos

Los reovirus pertenecen a una familia de virus que causan gastroenteritis y resfriados leves en niños.

Los resultados del trabajo muestran que en el momento de la cirugía los reovirus habían alcanzado e infectado las células tumorales, y que su presencia había estimulado al sistema inmunitario de los pacientes. Por una parte, en los tejidos tumorales de los pacientes se observó una infiltración mayor de células inmunitarias, atraídas para atacar al cáncer, y por otra, el tejido mostraba niveles mayores de interferón, proteína que estimula la expresión de PD-L1, molécula clave para la respuesta efectiva frente a la inmunoterapia.

Por último, los investigadores utilizaron de forma secuencial la infección con reovirus y la  inmunoterapia frente a PD-L1 en el modelo preclínico de glioma en ratón y observaron que la combinación de ambos aumentaba la respuesta inmunitaria frente a los tumores y mejoraba la supervivencia de los ratones.

“Esta es la primera vez que se observa que un virus terapéutico es capaz de pasar a través de la barrera hematoencefálica y que abre la posibilidad de que este tipo de inmunoterapia pueda ser utilizado para tratar a más personas con tumores cerebrales agresivos,” señala Adel Samson, médico oncólogo en el Instituto de Cáncer y Patología de Leeds y autor del trabajo. “Este estudio trataba de demostrar que un virus puede ser liberado a un tumor en el cerebro. Y no sólo fue capaz de alcanzar su diana, sino que además hubo signos de que estimulaba las propias defensas inmunitarias del organismo para atacar al cáncer.”

Inmunoterapia y virus oncolíticos en cáncer de mama triple negativo

El segundo estudio aborda la utilización de virus oncolíticos en el contexto del cáncer de mama triple negativo, forma más agresiva de cáncer de mama.

El tratamiento con inhibidores de punto de control inmunitarios sólo es eficaz en algunas pacientes con cáncer de mama triple negativo. Imagen: Carcinoma de mama. Ed Uthman from Houston, TX, USA CC-BY-2.0.

Los primeros estudios con inhibidores de puntos de control inmunitarios muestran que sólo son eficaces en algunas pacientes con cáncer de mama triple negativo. Por esta razón, los investigadores decidieron evaluar si la utilización de virus oncolíticos podría sensibilizar al sistema inmunitario para atacar al tejido tumoral.

El equipo utilizó un modelo preclínico que reproduce el curso de tratamiento de mujeres recién diagnosticadas con cáncer de mama triple negativo. En este modelo se observó que la inmunoterapia y el tratamiento con virus oncolíticos por separado no ofrecían resultados óptimos. Los animales mostraban resistencia a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios.  Y aunque los virus oncolíticos utilizados, en este caso virus Maraba, se replicaban en el interior de las células tumorales, su acción no era suficiente para activar el sistema inmunitario.

Sin embargo, al utilizar virus oncolíticos en combinación con la inmunoterapia en ratones modelo para la metástasis de cáncer de mama tras la cirugía, el equipo observó la recuperación de una proporción importante de los ratones tratados (entre el 60-90% de los ratones presentaron recuperación, frente al 20-30% de los ratones tratados únicamente con virus oncolíticos).

virus oncolíticos

Entre el 60-90% de los ratones modelo para cáncer de mama triple negativo con metástasis que fueron tratados con inmunoterapia combinada con virus oncolíticos presentaron recuperación. Imagen: Maraba virus. The Ottawa Hospital.

“Nuestro sistema inmune está constantemente tratando de reconocer y matar a las células del cáncer, pero éstas están siempre tratando de esconderse de él,” señala John Cameron Bell, investigador de la Universidad de Otawa y director del trabajo. “Cuando infectas una célula del cáncer con un virus, éste levanta una gran bandera roja, que ayuda al sistema inmune a reconocer y atacar el cáncer. Pero en algunos tipos de cáncer, esto todavía no es suficiente. Hemos encontrado que cuando añades un inhibidor de puntos de control inmunitarios después del virus, se liberan todas las alarmas y el sistema inmune envía a la armada al completo contra el cáncer.”

Los dos estudios muestran a través de diferentes aproximaciones que la activación del sistema inmunitario mediante virus oncolíticos mejora la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.  En ambos casos se han iniciado ensayos clínicos destinados a determinar si  las terapias combinadas presentadas son toleradas por pacientes con tumores cerebrales o cáncer de mama triple negativo y estimar su posible toxicidad.

Referencias:

Bourgeois-Daigneault MC, et al. Neoadjuvant oncolytic virotherapy before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint therapy. Sci Trans Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aao1641

Samson A, et al. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade. Sci Transl Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7577

Fuentes:

Could viruses take cancer immunotherapy to the next level? Study shows viruses and checkpoint inhibitors work together to cure resistant breast cancer in mice. http://www.ohri.ca/newsroom/newsstory.asp?ID=1000

Virus could treat brain tumours by boosting immune system. https://www.icr.ac.uk/news-archive/virus-could-treat-brain-tumours-by-boosting-immune-system

 

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