Hallan evidencias clínicas y genéticas de disfunción mitocondrial en el autismo y la discapacidad intelectual

 

Alba Valiente-Pallejà1,2,3 y Lourdes Martorell1,2,3,4

1 Hospital Universitari Institut Pere Mata (HUIPM)

2 Institut d’ Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV)

3 Centro de Investigación Biomédica en Red en Salud Mental (CIBERSAM)

4 Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat Rovira i Virgili (URV)

 

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de enfermedades que se inician en las etapas tempranas del neurodesarrollo y se manifiestan obstaculizando el aprendizaje de habilidades necesarias para la comunicación y la relación social. A menudo, las personas con TEA también presentan un comportamiento restringido y repetitivo. La prevalencia de este trastorno se estima alrededor del 1-2% en la infancia, así como en personas adultas. La discapacidad intelectual (DI) es un trastorno generalizado que se caracteriza por alteraciones significativas en el funcionamiento intelectual y adaptativo que se origina durante el desarrollo. Su prevalencia se estima entre el 2-3%. Las personas con DI presentan déficits adaptativos que afectan la vida cotidiana. Es interesante destacar que ambas condiciones, TEA y DI, se presentan frecuentemente de forma comórbida y que son condiciones multifactoriales con un fuerte componente genético. Sin embargo, la base genética de ambas es muy compleja, con algunos casos debidos a alteraciones genéticas conocidas, aunque muy variadas, y otros cuya causa aún es desconocida.

En el TEA y en la DI también están presentes frecuentemente otras condiciones médicas de forma comórbida entre las que destacan las condiciones clínicas asociadas a las enfermedades mitocondriales. Las enfermedades mitocondriales son un conjunto heterogéneo de síndromes fruto de alteraciones en el ADN nuclear y/o en el ADN mitocondrial (ADNmt) que producen una disfunción en la mitocondria que puede afectar a distintos órganos y tejidos. Es por ello que, en función del grado de afectación y del tejido afectado, pueden observarse una constelación de fenotipos distintos y muy heterogéneos. La disfunción mitocondrial ha sido descrita en el TEA y en la DI e incluso se ha hipotetizado que esta disfunción podría constituir un subtipo neurobiológico de TEA.

disfunción mitocondrial

Las mitocondrias tienen su genoma propio, el ADNmt, una pequeña molécula de ADN circular (16.569 pares de bases) que presenta herencia materna.

Las mitocondrias son orgánulos con una infinitud de funciones entre las cuales destaca la generación de energía a través de la cadena respiratoria mitocondrial y la fosforilación oxidativa. Este orgánulo tiene su genoma propio, el ADNmt, una pequeña molécula de ADN circular (16.569 pares de bases) que presenta herencia materna. En cada mitocondria pueden encontrarse de 2 a 10 copias de ADNmt y las células tienen mayor o menor número de mitocondrias en función de sus necesidades energéticas. Debido a la gran demanda energética del cerebro o el músculo, estos tejidos presentan un gran número de mitocondrias y, por consiguiente, de moléculas de ADNmt.

Con todo ello, la disfunción mitocondrial podría ser un mecanismo etiopatogénico transversal que podría estar presente en el TEA y la DI con afectación en distintos órganos y/o tejidos y relacionado con alteraciones en el ADNmt.

Con esta hipótesis se investigó en la adultez la presencia de características clínicas asociadas frecuentemente a las enfermedades mitocondriales y de alteraciones en el ADNmt en tres grupos de estudio: sujetos con TEA y DI, sujetos con DI sin TEA y controles sanos. La presencia o no de características clínicas se analizó mediante un cuestionario clínico que evalúa la presencia de migraña, trastornos neurovasculares, dismotilidad gastrointestinal, trastornos neurológicos, anomalías cardíacas, trastornos del músculo esquelético, trastornos endocrinos y psiquiátricos.

El estudio genético se realizó en ADN obtenido de leucocitos a partir de una extracción sanguínea. Por una parte se cuantificó el contenido de ADN, es decir, el número de copias de ADNmt mediante PCR cuantitativa a tiempo real (qPCR). Para ello se utilizaron sondas TaqMan dirigidas a regiones del ADNmt, concretamente a los genes MT-ND1 y MT-ND4 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial y a una región del ADN nuclear de copia única, el gen RPPH1. Mediante el método de cuantificación relativa se determinó el número de copias de ADNmt por cada copia de ADN nuclear y, por consiguiente, por célula. Además, en los grupos TEA y DI se analizó la presencia de mutaciones potencialmente patogénicas mediante secuenciación de nueva generación dirigida al ADNmt. Para ello, previamente a la aplicación de la técnica de secuenciación de nueva generación, se enriqueció la proporción de ADNmt por PCR extralarga, amplificando la totalidad del ADNmt en tres fragmentos.

Los resultados del estudio fueron que los sujetos con TEA y DI mostraron frecuencias más elevadas de estreñimiento, edema, convulsiones, alteraciones de la visión, estrabismo e incontinencia de esfínteres respecto al grupo de CS. Por consiguiente, determinadas características asociadas a las enfermedades mitocondriales fueron significativamente más frecuentes en TEA y DI que en sujetos sanos tal y como se había planteado. Además, los sujetos con TEA y DI mostraron también un contenido de ADNmt significativamente menor que los sujetos sanos, hecho que sugiere que la funcionalidad de las mitocondrias puede ser deficitaria en TEA y DI. Por último, en la secuencia del ADNmt de los sujetos con TEA y DI se identificaron 49 variantes probablemente patogénicas: 8 variantes no sinónimas que pueden alterar la función de la proteína, 29 variantes en los ARN ribosomales que pueden afectar la transcripción del ADNmt y 12 variantes en los ARN de transferencia que pueden afectar la síntesis de proteínas. En la muestra analizada, uno de cada cuatro de los sujetos presentaba al menos una mutación probablemente patogénica en su ADNmt. Si bien el efecto de algunas de estas mutaciones es aún desconocido, cabe destacar que un 11% de los sujetos eran portadores de mutaciones ya asociadas a determinadas patologías.

Nuestra aportación en este ámbito de estudio es que determinadas características clínicas que son frecuentes en las enfermedades mitocondriales también son frecuentes en las personas con TEA o DI en la edad adulta. Y además, estas personas presentan un menor número de copias de ADNmt, cuando se compara con sujetos control, y un gran número de mutaciones potencialmente patogénicas en esta molécula. Es por ello que el análisis del ADNmt en las personas con TEA o DI podría ser tan pertinente como lo es el análisis del ADN nuclear.

Investigación original: Valiente-Pallejà A, et al. Genetic and clinical evidence of mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorder and intellectual disability. Hum Mol Genet. 2018 Jan 11. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy009

 

 

Si te ha gustado el artículo, suscríbete ahora de forma gratuita a la Revista Genética Médica y recíbela cada 2 semanas.


Acepto el Aviso Legal

You may also like...

Deja un comentario