Disminución selectiva de alfa-sinucleína como nueva estrategia terapéutica para tratar la Enfermedad de Parkinson

Diana Alarcón-Arís1,2, Ariadna Recasens3

1Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain

2Department of Neurochemistry and Neuropharmacology, IIBB-CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas), Barcelona 08036, Spain

3School of Medical Sciences and Charles Perkins Centre, The University of Sydney, 2006, Australia

 

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónica de origen desconocido que afecta aproximadamente a 10 millones de personas en el mundo (www.epda.au). Hasta la fecha, no existe ningún tratamiento que detenga o retrase la progresión de la enfermedad. Clínicamente, la EP se caracteriza por la aparición de síntomas motores como temblor, rigidez y bradicinesia causados por la pérdida de las neuronas dopaminérgicas (DA) de la substancia nigra pars compacta (SNpc). No obstante, la neurodegeneración se extiende a otras áreas del sistema nervioso central, autonómico y entérico, ocasionando síntomas no-motores como pérdida de olfato, trastorno del sueño, estreñimiento y trastornos mentales como deterioro cognitivo, depresión y ansiedad. La EP también se caracteriza patológicamente por la presencia de agregados intracelulares llamados cuerpos de Lewy (CL) y neuritas de Lewy (NL) en diferentes áreas del cerebro.

 

Sección de mesencéfalo de control sano (arriba) y paciente con la EP (abajo), observandose la falta de pigmentación de la substantia nigra pars compacta en el paciente de EP. Imagen: Blausen.com staff (2014). “Medical gallery of Blausen Medical 2014”. WikiJournal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436.

 

Uno de los principales componentes de los CL y NL es la proteína α-sinucleína. Varias vías de investigación proponen que a-sinucleína podría iniciar y propagar la EP. Por ejemplo, mutaciones en el gen que codifica para la α-sinucleína (Snca) causan formas autosómicas dominantes en una pequeña proporción de casos genéticos de EP. Además, duplicaciones y triplicaciones en el gen Snca causan EP.  Este descubrimiento demuestra que los niveles elevados de a-sinucleína son tóxicos y pueden iniciar la EP. Estudios recientes sugieren que la transmisión célula-célula de formas agregadas de α-sinucleína permitiría la progresión de la EP a diferentes áreas cerebrales.  Todos estos hallazgos indican que la a-sinucleína es una diana terapéutica para la EP.

No obstante, α-sinucleína es una proteína que, en condiciones fisiológicas, se expresa abundantemente en el cerebro (representa más del 1% de la proteína total de éste) y está involucrada en regular la neurotransmisión, función sináptica y neuroplasticidad. Por lo tanto, es importante disminuir los niveles de a-sinucleína sólo en áreas afectadas en la EP. Teniendo en cuenta esto y la dificultad para administrar fármacos al cerebro, decidimos diseñar una estrategia para reducir la expresión de α-sinucleína exclusivamente en las neuronas monoaminérgicas afectadas en la EP a través de la administración intranasal de oligonucleótidos.

α-sinucleína

Fibrillas de sinucleína. Imagen: RSCB PDB 2N0A, visualizada con NGL viewer.

En primer lugar, llevamos a cabo un screening in vitro usando varios siRNAs (del inglés small interferene RNA) y ASOs (del inglés antisense oligonucleotides) para seleccionar los candidatos más eficaces y específicos para disminuir los niveles de a-sinucleína in vivo. Para dirigir los oligonucleótidos selectivamente a las neuronas monoaminérgicas, los mejores candidatos (499-siRNA y 1233-ASO) fueron conjugados a una molécula llamada Indatralina, la cual tiene mucha afinidad por los transportadores de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y DA.

Con técnicas de microscopia de fluorescencia y microdiálisis confirmamos que la administración intracerebral de los oligonucleótidos unidos a Indratalina resulta en una entrada selectiva en neuronas monoaminérgicas del rafe dorsal (RD), SNpc, área tegmental ventral (VTA) i locus coeruleus (LC), siendo todas ellas áreas afectadas en la EP. A continuación, confirmamos que la administración intranasal de las moléculas conjugadas con Indatralina reduce selectivamente la expresión de a-sinucleína en el RD, SNpc, VTA y LC.

Usando experimentos de microdiálisis, también demostramos que el silenciamiento de a-sinucleína resulta en un incremento de la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica en varias áreas del prosencéfalo (cerebro anterior).  Finalmente, comprobamos que la administración intranasal no causa neurodegeneración dopaminérgica.

Estos resultados confirman que la administración intranasal de nuestros oligonucleótidos unidos a Indatralina es una estrategia eficaz y segura para disminuir los niveles de α-sinucleína específicamente en áreas afectadas en la EP. Gracias a la selectividad y facilidad de administración, esta estrategia podría ser usada para retrasar la progresión de la EP sin tener graves efectos nocivos. Además, nuestros resultados demuestran que la proteína α-sinucleína regula negativamente la neurotransmisión monoaminérgica.

Referencia: Alarcón-Arís D, et al. Selective α-Synuclein Knockdown in Monoamine Neurons by Intranasal Oligonucleotide Delivery: Potential Therapy for Parkinson’s Disease. Mol Ther. 2018 Feb 7;26(2):550-567. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.11.015.

 

 

Si te ha gustado el artículo, suscríbete ahora de forma gratuita a la Revista Genética Médica y recíbela cada 2 semanas.


Acepto el Aviso Legal

You may also like...

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Normas de uso

La Revista Genética Médica permite realizar comentarios sobre su contenido para favorecer la participación de los lectores, con el objetivo de ofrecer una plataforma de debate y discusión sobre los temas tratados.

El contenido de Genética Médica es de carácter general y tiene una finalidad informativa. La mención de cualquier método, terapia, tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantía para su utilización. Determinar el adecuado tratamiento para un paciente es responsabilidad de los médicos y facultativos. La información proporcionada en Revista Genética Médica ha sido diseñada para apoyar, y en ningún caso reemplazar, la relación que existe entre un paciente y su médico.

Para asegurar que todos los lectores tienen una buena experiencia, la Revista Genética Médica solicita que los comentarios sigan unas normas básicas. Los comentarios son evaluados antes de su publicación y moderados por los miembros de la Oficina Editorial de Revista Genética Médica diariamente. Cualquier comentario que no cumpla los principios indicados no será publicado.

Los comentarios están abiertos al público general por lo que los lectores deben considerar que su contenido no necesariamente ha sido realizado por un profesional médico.

Los usuarios tendrán en cuenta que los comentarios serán públicos y cualquier persona con acceso a internet podrá verlos. Los usuarios pueden publicar información personal propia (teniendo en cuenta que será pública) pero no la de otras personas. Los comentarios no podrán ser modificados.

Los principios seguidos para la publicación de comentarios serán:

  • Todos los comentarios que contribuyan a enriquecer el contenido y calidad de los contenidos de Revista Genética Médica serán bienvenidos. Los usuarios se comprometen a proporcionar información veraz y contrastable. Cada usuario proporcionará referencias y/o enlaces que justifiquen sus afirmaciones sobre medicina y salud, siempre que no se trate de una experiencia personal vivida por él mismo.
  • En caso de mencionar publicaciones científicas o datos específicos, se citarán las fuentes que en el comentario.
  • Sólo se aceptará la presencia de enlaces en los comentarios cuando su contenido cumpla los principios de publicación de comentarios y estén relacionados con el tema.
  • En caso de mencionar publicaciones científicas o datos específicos, se citarán las fuentes que en el comentario.
  • Sólo se aceptará la presencia de enlaces en los comentarios cuando su contenido cumpla los principios de publicación de comentarios y estén relacionados con el tema.
  • No se aceptarán comentarios difamatorios o falsos, insultos, amenazas, o ajenos al tema del que trate el artículo. En la misma línea no se aprobará la publicación de comentarios con contenido xenófobo, racista, sexista, homófobo o discriminatorio hacia cualquier religión o colectivo.
  • Los mensajes escritos al completo en mayúsculas no serán aceptados.
  • Mensajes publicitarios, o de cuestiones no relacionadas con el tema del artículo no serán aprobados para su publicación.

Si te ha gustado el artículo, suscríbete ahora de forma gratuita a la Revista Genética Médica y recíbela cada 2 semanas.

(function() { if (!window.mc4wp) { window.mc4wp = { listeners: [], forms : { on: function (event, callback) { window.mc4wp.listeners.push({ event : event, callback: callback }); } } } } })();


Acepto el Aviso Legal