CRISPR para identificar nuevas dianas terapéuticas para la esclerosis lateral amiotrófica

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

La expansión de un fragmento del gen C9ORF72 es la causa genética más común de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontolateral (DFL), enfermedades neurodegenerativas que comparten diversas características. Imagen: Cerebro, cortesía de la Dra. Venissa Machado.

Investigadores de la Universidad de Stanford han identificado nuevas dianas para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontolateral mediante un sistema de rastreo molecular basado en la tecnología CRISPR de edición del genoma.

La expansión de un fragmento del gen C9ORF72 es la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y  demencia frontolateral (DFL), enfermedades neurodegenerativas que si bien difieren en su manifestación principal, comparten características que han llevado a plantear que sean consideradas como parte de un mismo espectro clínicopatológico.

La mutación en C9ORF72 lleva a la producción de proteínas anómalas que pueden formar agregados tóxicos para las células nerviosas, e inducir la muerte neuronal y posterior aparición de los diversos síntomas neurológicos.

El objetivo de los investigadores del trabajo era identificar qué genes actúan como moduladores de la toxicidad de C9ORF72. Para ello llevaron a cabo un rastreo en el que inactivaron uno por uno los diferentes genes del genoma mediante el sistema de edición genómica CRISPR y observaron el efecto de esta inactivación en la supervivencia de las células.

Si la inactivación de un gen lleva a que aumente la supervivencia de las células, esto significa que el gen contribuye a proteger las células de la toxicidad causada por las proteínas anómalas. Este tipo de genes pueden ser utilizados en el futuro como dianas terapéuticas en el desarrollo de fármacos para tratar la ELA o la DFL. Si por el contrario la inactivación lleva a aumentar la mortalidad celular esto significa que el gen contribuye a empeorar la situación fisiológica celular ocasionada por los agregados de proteínas. En ambos casos, los investigadores obtienen información sobre sobre los mecanismos moleculares que intervienen en la degeneración que ocurre en estas enfermedades.

ELA

Los investigadores utilizaron CRISPR para rastrear qué genes actúan como moduladores de la toxicidad de C9ORF72 en células humanas y cultivo primario de neuronas de ratón. Imagen: Neuronas derivadas de células madre embrionarias. Anirvan Ghosh lab, University of California, San Diego, via CIRM.

El rastreo permitió identificar 200 genes que al ser inactivados contribuyen a proteger a las células del efecto tóxico de los agregados de proteínas tóxicas o hacen las células más sensibles a la toxicidad. Con el fin de reducir el número a los candidatos más probables, los investigadores validaron los resultados en cultivos primarios de neuronas de ratón.

Algunos de los genes detectados están relacionados con la maquinaria molecular responsable del transporte de sustancias entre el núcleo y el citoplasma de la célula, lo que respalda los resultados de estudios anteriores. Además, los investigadores identificaron otros genes que sugieren que el retículo endoplásmico es un elemento central en la patología provocada por C9ORF72.

Dentro de los genes identificados, los investigadores prestaron especial atención al gen Tmx2. Este gen codifica para una proteína que forma parte del retículo endoplásmico e interviene en la respuesta a estímulos de estrés que pueden causar la muerte celular. “Estamos en las fases tempranas pero creo que descubrir exactamente lo que Tmx2 hace en la célula es un buen punto en el que empezar, que nos daría pistas sobre qué funciones están alteradas cuando las formas tóxicas inducen la muerte celular y podría indicarnos qué rutas deberíamos investigar,” manifiesta Nicholas Kramer, uno de los investigadores del trabajo.

Los resultados del trabajo apuntan a posibles dianas terapéuticas para la ELA y la DFL. Sin embargo conviene tener en cuenta que la toxicidad mediada por la mutación en C9ORF72 no se limita a la producción de agregados tóxicos de proteínas, sino que también puede ser producida por las expansiones en el ARN o la pérdida de función del gen C9ORF72. Los investigadores señalan que estudios futuros deberán estimar en qué medida contribuyen cada uno de estos factores al desarrollo de la patología para poder considerar a los supresores de las proteínas tóxicas como dianas terapéuticas.

Aunque en este caso el sistema CRISPR se ha utilizado únicamente para inactivar uno por uno los genes del genoma, la tecnología puede modificarse para modular la expresión génica y llevar otro tipo de rastreos. Además, los investigadores evalúan en la actualidad si el mismo sistema podría ser utilizado para estudiar no sólo la esclerosis lateral amiotrófica o la demencia frontolateral, sino también otras enfermedades neurodegenerativas causadas por proteínas que inducen toxicidad.

Referencia: Kramer NJ, et al. CRISPR-Cas9 screens in human cells and primary neurons identify modifiers of C9ORF72 dipeptide-repeat-protein toxicity. Nat Genet. 2018 Mar 5. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-018-0070-7.

Investigación original: Potential drug targets for ALS revealed in study using CRISPR. http://med.stanford.edu/news/all-news/2018/03/potential-drug-targets-for-als-revealed-in-study-using-crispr.html

 

 

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