36 nuevos genes relacionados con la enfermedad cardiaca

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Una nueva aproximación experimental llevada a cabo por investigadores de la Universidad Northeastern ha permitido identificar 36 nuevos genes relacionados con la enfermedad cardiaca.

 

enfermedad cardiaca

El estudio ha identificado 36 genes cuya expresión se ve modificada en relación al desarrollo de hipertrofia cardiaca que no habían podido ser detectados mediante análisis tradicionales.

 

Más de 17 millones de personas mueren cada año como consecuencia de las enfermedades cardiovasculares. El estilo de vida influye en gran medida en el riesgo a desarrollar estas enfermedades: seguir la dieta adecuada, no fumar y llevar una vida activa pueden prevenir hasta un 80%  la posibilidad de tener un ataque al corazón o un accidente vascular de forma prematura. Sin embargo, en el desarrollo de las enfermedades y condiciones cardiacas también pueden influir los genes.

En algunos casos, mutaciones en genes concretos causan de forma directa enfermedades cardiovasculares. En otros casos es una combinación de diferentes variantes o formas genéticas lo que aumenta el riesgo a tener una de estas enfermedades. En este sentido, conocer en detalle cuáles son los factores genéticos que pueden influir en el desarrollo de una enfermedad cardiaca resulta muy útil para poder estimar de forma precisa cuál es el riesgo  de una persona concreta para manifestarla.

Una parte importante de los genes relacionados con las enfermedades cardiacas que ya se conocen ha sido identificada a través del análisis del material hereditario (secuencias de ADN o expresión de los genes mediante análisis de ARN) de muestras de sangre o tejido cardiaco de pacientes que ya han manifestado la enfermedad o personas que lamentablemente han muerto debido a la misma.

La comparación de los resultados obtenidos en pacientes con aquellos obtenidos en controles, proporciona información sobre qué aspectos moleculares no funcionan correctamente en las enfermedades cardiacas. Esta estrategia ha proporcionado información de gran utilidad para el estudio de las enfermedades cardiacas, especialmente al utilizar datos de secuenciación del ADN. La información obtenida de la expresión de los genes, sin embargo, no ha proporcionado los resultados esperados a la hora de encontrar biomarcadores de la enfermedad o poder estimar qué rutas bioquímicas se ven alteradas.  Por una parte la variabilidad genética que existe entre las diferentes personas puede actuar como ruido de fondo e impedir identificar algunos de los genes que intervienen en las condiciones cardiacas. Y por otra, estudiar a la población de pacientes como un todo puede pasar por alto mecanismos que sólo se observan en unos pocos pacientes.

En un trabajo recientemente publicado en npj Systems biology and Applications, un equipo de investigadores de la Universidad Northeastern ha utilizado una aproximación diferente enfocada al estudio de la hipertrofia cardiaca.

 

Los investigadores utilizaron 100 líneas de ratones con diferente perfil genético entre ellas, pero en las que todos los ratones de la misma línea son idénticos. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute (National Institute of Health).

 

En este caso los investigadores utilizaron 100 líneas de ratones con diferente perfil genético entre ellas, pero en las que todos los ratones de la misma línea son idénticos. Dentro de cada línea, los investigadores indujeron el fallo cardiaco mediante un agente estresante en algunos animales y compararon la expresión génica en ellos respecto a la de animales no tratados y utilizados como control. Puesto que en este caso “pacientes” y “controles” presentaban exactamente el mismo genoma, los cambios de expresión observados debían haber sido causados por el estrés cardiaco inducido. Por otra parte, al comparar entre las diferentes líneas, los investigadores podían evaluar el efecto de la variación genética sobre la enfermedad cardiaca.

El equipo observó una importante variación en la respuesta de los ratones de las diferentes líneas a los estresores cardiacos. En algunas de las líneas los animales tratados apenas mostraban hipertrofia, mientras que en otras llegaba al 80% de la masa cardiaca.

Mediante este método el equipo identificó 36 genes cuya expresión se ve modificada en relación al desarrollo de hipertrofia cardiaca. Interesantemente, el efecto de estos genes había quedado enmascarado hasta el momento al utilizar los métodos de análisis tradicionales.

Los investigadores recurrieron entonces a bases de datos de estudios de asociación, para determinar si la variación genética en estos 36 genes había sido relacionada previamente con enfermedades cardiacas. De este modo detectaron un enriquecimiento en estos genes en el conjunto de genes previamente relacionados con diversas afecciones cardiacas o procesos relacionados con las mismas.

El último paso en toda identificación de un gen candidato a estar relacionado con una patología en análisis de genomas completos o de expresión génica global, es validar experimentalmente cada candidato. En este caso, los investigadores validaron el papel de uno de los 36 genes, Hes1, en la hipertrofia cardiaca y fallo del corazón. La reducción de la expresión de este gen mediante ARN de interferencia inducía una reducción de la hipertrofia hasta el 80-90%. Estos resultados son especialmente coherentes cuando se tiene en cuenta que las cepas de ratón en las que no había apenas hipertrofia se observaba una reducción de la expresión de Hes1 tras la inyección de agentes estresantes.

Los resultados del trabajo proporcionan información sobre por qué algunas personas pueden ser más susceptibles o estar más protegidas frente a la hipertrofia cardiaca en función de su composición genética. Imagen: Ryoji Iwata, unsplash.

Los resultados del trabajo proporcionan información sobre por qué algunas personas pueden ser más susceptibles o estar más protegidas frente a la hipertrofia cardiaca en función de su composición genética.

Los investigadores del trabajo afirman que la pauta de trabajo descrita en el artículo podría ser utilizada no solo para estimar el riesgo de una persona a tener una enfermedad cardiaca sino también para predecir si los pacientes con una enfermedad concreta responderán a un tratamiento.

El siguiente paso del equipo será trasladar el método utilizado con ratones a células madre humanas. “Cuando comparas dos poblaciones de células de la misma persona, una como control y la otra bajo el efecto de un fármaco o estresor, se puede comparar el cambio de expresión génica de forma personalizada,” señala Alain Karma, profesor de la Universidad Northeastern y director del trabajo.

Investigación original: Santolini M, et al. A personalized, multiomics approach identifies genes involved in cardiac hypertrophy and heart failure. NPJ Syst Biol Appl. 2018 Feb 24;4:12. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41540-018-0046-3

Fuente: Researchers identify 36 new genes implicated in cardiac disease. http://news.northeastern.edu/2018/02/researchers-identify-36-new-genes-implicated-in-cardiac-disease/

 

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