Las mutaciones de novo en regiones reguladoras contribuyen a los trastornos graves del neurodesarrollo

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Cada año nacen miles de niños con trastornos del desarrollo provocados por una causa genética, que puede ser directa, a través de mutaciones heredadas de los padres, o indirecta, mediante la aparición de cambios en el ADN no presentes en sus progenitores, conocidos como mutaciones de novo.

Los trastornos del desarrollo pueden consistir en problemas en el crecimiento, deformidades o cambios morfológicos y/o problemas en el aprendizaje o comportamiento. La amplia variedad de síntomas, así como de posibles genes implicados dificulta que muchos niños con trastornos del desarrollo puedan ser diagnosticados, lo que ha impulsado diferentes proyectos destinados a conocer mejor las bases moleculares de estas enfermedades y facilitar el diagnóstico de todas aquellas familias que todavía desconocen las causas de su enfermedad.

 

trastornos del neurodesarrollo

Los trastornos del desarrollo pueden consistir en problemas en el crecimiento, deformidades o cambios morfológicos y/o problemas en el aprendizaje o comportamiento. Imagen: pixabay.

 

Uno de estos proyectos es Deciphering Developmental Disorders (DDD), creado por el Instituto Nacional de Salud de Reino Unido y el Wellcome Trust Sanger Institute, que cuenta entre sus objetivos principales el diagnosticar mediante técnicas de secuenciación genómica a aquellos niños que tienen enfermedades del desarrollo todavía desconocidas.

Hace poco más de un año un estudio fruto del  Deciphering Developmental Disorders concluía que la prevalencia de los desórdenes del desarrollo causados por mutaciones de novo oscila entre uno de cada 214 y uno de 448 nacimientos, en función de la edad parental. Los investigadores habían analizado los exomas, o parte del genoma que codifica para proteínas de más de 4.000 familias con personas afectadas por desórdenes del desarrollo y pudieron identificar mutaciones de novo en el 42% de los niños analizados.

Sin embargo, el exoma supone una pequeña proporción de toda la información contenida en el genoma (aproximadamente un 2%) y existen muchas regiones que tienen relevancia en la regulación de la expresión génica y pueden tener influencia en el desarrollo de enfermedades sin estar incluidas en los genes que dan lugar a proteínas.

En un nuevo trabajo, los investigadores han analizado la presencia de mutaciones de novo en diferentes elementos reguladores de la expresión génica, como regiones intensificadoras o aquellas responsables de regular el procesado alternativo. Tras analizar cerca de 8.000 pacientes con desórdenes del desarrollo el equipo ha concluido que las mutaciones de novo en regiones reguladoras contribuyen a los trastornos graves del neurodesarrollo.

“Por primera vez hemos sido capaces de decir cuántos niños con trastornos severos del neurodesarrollo tienen cambios genéticos dañinos en partes del genoma conocidas como elementos reguladores,” señala Patrick Short, investigador del Wellcome Sanger Institute y primer autor del trabajo. “De las cerca de 8.000 familias que hemos estudiado hasta 140 niños probablemente tienen estas mutaciones que son responsables de su condición.” El investigador confía en estar cada vez más cerca de proporcionar un diagnóstico para estas familias.

Los investigadores han analizado la presencia de mutaciones de novo en diferentes elementos reguladores de la expresión génica. Imagen: Medigene Press S.L.

Los investigadores han encontrado que entre 1-3% de los pacientes no diagnosticados son portadores de mutaciones en regiones conservadas evolutivamente que son activas en el cerebro fetal. El hecho de que estas regiones se han mantenido sin muchos cambios a lo largo de la historia evolutiva de la especie humana y muestran actividad en el tejido fetal cerebral sugiere que podrían tener un papel importante en el correcto desarrollo del cerebro.

El siguiente paso de los investigadores será comprender cómo las mutaciones identificadas en las regiones reguladoras pueden producir un trastorno del neurodesarrollo, es decir, encontrar qué genes son afectados por las mutaciones y su relación con el desarrollo de enfermedades.

“Para ser capaces de proporcionar un diagnóstico genético a estos niños con trastornos del neurodesarrollo debemos primero asociar los elementos reguladores individuales con trastornos específicos,” señala Matthew Hurles director del proyecto Deciphering Developmental Disorders. El investigador añade que mejorar la capacidad diagnóstica será posible en parte mediante la participación de un mayor número de familias en los estudios. Con este mismo propósito la incorporación de la información genómica de grandes bases de datos como la obtenida en el proyecto de los 100.000 genomas del Sistema Nacional de Salud de Reino Unido resultará una herramienta fundamental.

Referencia: Short PJ, et al. De novo mutations in regulatory elements in neurodevelopmental disorders. Nature. 2018 Mar 29;555(7698):611-616. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature25983.

Fuente: First ‘non-gene’ mutations behind neurodevelopmental disorders discovered. http://www.sanger.ac.uk/news/view/first-non-gene-mutations-behind-neurodevelopmental-disorders-discovered

 

 

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