Genética y epigenética suman esfuerzos para identificar nuevos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer

Jose V. Sanchez-Mut1 y Johannes Gräff1

1 Laboratory of Neuroepigenetics, Brain Mind Institute, Faculty of Life Sciences, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Switzerland

 

Más de 50 millones de personas en todo el mundo sufren de enfermedad de Alzheimer (EA). Cada minuto se diagnostica un nuevo caso de EA, y se espera superar los 100 millones de afectados antes de 2030.

La EA progresa silenciosa e imparable durante décadas. La beta amiloide y las neurofribillas – características patológicas de la EA – se acumulan durante más de 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas de demencia. A pesar de que la EA es una vieja conocida, siguen sin existir tratamientos que bloqueen el progreso de la EA y, qué la causa, pero sobretodo, cómo detener su avance, siguen siendo preguntas sin respuesta.

 

genética epigenética y alzheimer

Placas de proteína Tau y beta amiloide en la enfermedad de Alzhéimer. National Institute on Aging, NIH CC BY NC 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/).

 

Actualmente, entendemos que la EA es consecuencia de la combinación de factores genéticos y no genéticos.  La carga genética predispone a la EA, y el modo de vida, dieta, y envejecimiento – entre otros – modulan el riesgo a sufrir la enfermedad. Identificar qué variantes genéticas y qué factores ambientales están implicados en la enfermedad puede ser, por tanto, crucial para desarrollar terapias más eficaces contra la EA.

En los últimos años, los estudios genéticos han analizado millones de variantes genómicas (SNPs) y centenares de miles de muestras (en inglés, genome-wide association studies, GWAS). Estos estudios han sido muy útiles para predecir el riesgo a sufrir la EA y han identificado nuevos genes asociados con la EA. Lamentablemente, en la mayoría de los casos, los GWAS han identificado SNPs en regiones no codificantes (el denominado ADN basura) para los cuales es difícil establecer una relación causa-efecto. En cambio, el estudio de los factores no genéticos, cuya causa-efecto podría ser más fácilmente identificable, se ha basado en la comparación de patrones epidemiológicos obtenidos mediante datos indirectos o entrevistas, lo que no siempre ha sido de fácil interpretación; sólo recientemente se han empezado a estudiar desde una nueva perspectiva, la epigenética, que estudia la regulación de la expresión génica a través de las marcas sobre el ADN – metilación del ADN y modificaciones de las histonas – y que es sensible a perturbaciones ambientales. De hecho, es posible inferir la edad de los pacientes, si han fumado o no, y que tipo de vida han llevado simplemente midiendo la metilación del ADN (Hovarth and Raj, 2018).

Varios estudios pioneros han empezado ya a analizar los cambios epigenéticos en la EA a gran escala (en inglés, epigenome-wide association studies, EWAS), y los primeros genes epigenéticamente alterados han sido descubiertos. Desafortunadamente, en contraposición con los GWAS, los EWAS se basan aún en un número reducido de muestras dada su complejidad técnica y elevado coste económico (Sanchez-Mut and Gräff, 2015).

El estudio combina resultados de análisis genómicos y epigenómicos para identificar los elementos moleculares que intervienen en la enfermedad de Alzhéimer. Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute).

 

Recientemente, combinando los GWAS y los EWAS, se ha observado que la genética y la epigenética no son totalmente independientes. Ciertos patrones epigenéticos tienden a correlacionar con la presencia de SNPs concretos (en inglés, methylation quantitative trait loci, mQTLs), lo que permite la utilización de los GWAS para aumentar la potencia estadística. Estos SNPs, o mQTLs, parecen conferir riesgo a diferentes enfermedades neurológicas, incluyendo esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno bipolar, pero hasta la fecha, no han sido asociados con la EA.

Nos interesamos por esta última posibilidad y reanalizamos dos EWAS previos bajo esta nueva perspectiva. Observamos que solo un gen, PM20D1, el cual había sido descrito como mQTL (Heyn et al., 2013), mostraba un aumento consistente de metilación del ADN en los dos estudios. Confirmamos esta observación utilizando un meta-análisis que incluía todos los EWAS disponibles hasta la fecha: las muestras de EA mostraban una mayor metilación del ADN en el gen PM20D1. Seguidamente, identificamos qué SNPs correlacionaban con la metilación del ADN de PM20D1, y comprobamos que estos SNPs/mQTLs, estaban también sobrerrepresentados en las muestras de EA en GWAS previos, confirmando, con diferentes técnicas, aproximaciones, y cohortes, la asociación de PM20D1 con la EA.

Luego, nos fijamos en la correlación entre genética y epigenética – mQTLs – que, hasta la fecha, era meramente matemática y poco comprendida. Identificamos los SNPs que mostraban la mayor significación estadística: uno de ellos cerca del inicio del gen PM20D1, rs960603, en la región diferencialmente metilada, y el otro a más de 50 Kb de distancia , rs708727, en una región que no mostraba desequilibrio de ligamiento con la primera, y donde diferentes algoritmos predecían la presencia de una región reguladora o enhancer.  Seguimos esta hipótesis, analizamos las marcas epigenéticas de la región, y demostramos, mediante técnicas de análisis de plegamiento del ADN, que la región donde se encuentra el SNP rs708727 es en realidad una región reguladora o enhancer que interacciona con el inicio del gen PM20D1 y facilita su expresión. Aunque esto solo ocurría en las muestras no metiladas y con bajo riesgo a sufrir EA, las muestras metiladas carecían de las marcas epigenéticas características de zonas activas, no mostraban interacción entre las regiones reguladoras y tenían bloqueada la expresión del gen, sugiriendo que el silenciamiento de PM20D1 es un factor de riesgo a desarrollar la EA.

 

estudio de la epilepsia

El término epigenética hace referencia al conjunto de elementos que regulan la expresión de los genes sin modificar la secuencia del ADN. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research institute (www.genome.gov)

 

La siguiente pregunta que intentamos responder fue por qué la represión de este gen aumentaba el riesgo a sufrir EA. Para ello manipulamos genéticamente los niveles de expresión del gen PM20D1 en células y ratones modelo de EA. Utilizamos vectores virales y oligonucleótidos antisentido para aumentar y reducir los niveles de expresión del gen respectivamente. Al aumentar la expresión de PM20D1, las células aumentaban su supervivencia y disminuían la formación de beta amiloide, y los ratones mostraban menor número de placas amiloideas y mejor capacidad cognitiva.  En cambio, al reducir los niveles de PM20D1, el número de placas amiloideas aumentaba y la capacidad cognitiva empeoraba, indicando que la expresión de PM20D1 es, en efecto, protectora contra la EA.  Cabe mencionar, que la actividad de PM20D1 ha sido recientemente asociada con obesidad y diabetes – factores de riesgo de EA por sí mismos – (Long et al., 2016), y que la región donde se encuentra PM20D1 o su metilación, han sido también asociadas con esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson, sugiriendo que la actividad protectora de PM20D1 podría ser más general y no solo restringirse a la EA.

En conjunto, nuestro estudio muestra, por primera vez, la implicación de mQTLs en la EA y el poder de la combinación de herramientas genéticas y epigenéticas para identificar nuevos genes alterados en la EA. Además, identifica la represión de un nuevo gen, PM20D1, como factor de riesgo ante la EA, sugiriendo la posibilidad de aumentar la expresión y/o actividad de PM20D1 como potencial medida terapéutica contra la EA. Desentrañar la función precisa de PM20D1 en la EA y en otras enfermedades, y su interacción con factores ambientales tales como diabetes y obesidad son cuestiones que, sin duda, resolverán futuras investigaciones.

Referencia:

Sanchez-Mut JV, Heyn H, Silva BA, Dixsaut L, Garcia-Esparcia P, Vidal E, Sayols S, Glauser L, Monteagudo-Sánchez A, Perez-Tur J, Ferrer I, Monk D, Schneider B, Esteller M, Gräff J. PM20D1 is a quantitative trait locus associated with Alzheimer’s disease. Nat Med 2018; 24, 598–603. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0013-y.

Bibliografía:

Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet 2018;19(6): 371-384. doi: 10.1038/s41576-018-0004-3.

Sanchez-Mut JV, Gräff J. Epigenetic Alterations in Alzheimer’s Disease. Front Behav Neurosci 2015; 9:347. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00347.

Heyn H, et al. DNA methylation contributes to natural human variation. Genome Res 2013; 23(9): 1363-72. doi: 10.1101/gr.154187.112.

Long JZ, et al. The Secreted Enzyme PM20D1 Regulates Lipidated Amino Acid Uncouplers of Mitochondria. Cell 2016;166(2): 424-435. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.071.

 

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