El estudio molecular del melanoma acelera el desarrollo de biomarcadores y tratamientos

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un equipo de investigadores de la Universidad de California ha analizado la evolución molecular del melanoma, desde las lesiones benignas como los lunares, a la formación de tumores malignos. La identificación de los pasos claves en el melanoma favorecerá el desarrollo de biomarcadores y tratamientos para la enfermedad. 

Las células tumorales del melanoma se caracterizan por la presencia de múltiples mutaciones, no sólo en genes que afectan al crecimiento o proliferación sino también en otros que pueden llevar a la formación de neoantígenos. Imagen: Reconstrucción en 3D de una célula de melanoma. Sriram Subramaniam, National Cancer Institute.

Estudiar el origen y evolución de las enfermedades proporciona información vital sobre qué procesos moleculares son esenciales para la enfermedad y ofrece nuevas formas de intervención clínica.  Como cualquier otro tipo de cáncer, el primer paso  del melanoma se produce cuando las células, en este caso las de la piel, adquieren mutaciones que comprometen el ciclo celular y crecen de forma anómala, lo que puede llevar a la formación de un lunar o una masa  inusual de células en la piel. La mayoría de los lunares son crecimientos benignos, pero en algunos casos derivan en el desarrollo de melanomas.

¿Por qué unos lunares y no otros llevan a la formación de melanomas? ¿Cómo puede esta información ser utilizada para mejorar el tratamiento de los pacientes? Dos estudios de la Universidad de California publicados en paralelo en Cancer Cell proporcionan algunas respuestas para estas preguntas y ofrecen nuevas claves para la enfermedad.

En el primero de los estudios, los investigadores proporcionan una visión detallada de cómo evoluciona el melanoma desde las lesiones benignas hasta la formación de tumores y metástasis y cuáles son los mecanismos moleculares más relevantes a lo largo de este proceso.

Para ello, el equipo analizó 230 muestras de tejido de 82 pacientes con melanoma, obtenidas tanto de tejido tumoral (en diferentes estadios), como del lunar del que había derivado. Los investigadores secuenciaron tanto el ADN de las muestras, para determinar qué alteraciones se habían producido en el material hereditario durante el proceso tumoral, como el ARN, para conocer el efecto de las mutaciones sobre la expresión génica.

El equipo observó que la formación del lunar es inducida por la activación de la ruta MAPK y que durante la evolución hacia el melanoma y la metástasis se van acumulando mutaciones en la ruta que llevan a la alteración de rutas mediadas por p53 y PI3K, lo que acaba comprometiendo los mecanismos de reparación del ADN y el crecimiento celular.

 

genetica melanoma

Los investigadores utilizaron CRISPR como herramienta para reproducir el proceso tumoral. Imagen: Janet Iwasa for the Innovative Genomics Institute at UC Berkeley.

 

En el segundo estudio, los investigadores recrearon el desarrollo de las lesiones tumorales asociadas al melanoma, mediante la herramienta CRISPR de edición del genoma. A partir de esta estrategia el equipo pudo, por ejemplo, definir el papel de las mutaciones de CDKN2A en la metástasis de melanoma. La mayor parte de las metástasis de melanoma muestran una pérdida de actividad del supresor de tumores CDKN2A, pero hasta el momento se desconocía la relación entre la ausencia de CDKN2A y el desarrollo de metástasis. Los investigadores recrearon la presencia de mutaciones en CDKN2A en cultivo celular y observaron que la falta de actividad del gen aumenta la movilidad y capacidad invasiva de los melanocitos, favoreciendo su diseminación y metástasis.

Los resultados del trabajo mejoran el conocimiento sobre cómo se desarrollan los melanomas y proporcionan información que podría ser utilizada en el desarrollo de biomarcadores o nuevos tratamientos para la enfermedad.

Una aplicación por ejemplo, sería mejorar la capacidad para predecir el riesgo de que un lunar derive en un tumor. El melanoma es el cáncer de piel más agresivo y una de las principales causas de muerte por cáncer. Menos del 30% de los pacientes sobreviven más de 5 años tras el diagnóstico. En la actualidad, el diagnóstico se realiza a partir del análisis de biopsias de lesiones sospechosas y cómo de avanzado está el tumor se determina principalmente a partir de cuánto ha crecido. Este método podría ser mejorado si se añade la información genética. “Preferiríamos ser capaces de medir el estado genético de un lunar para evaluar su riesgo a resultar maligno, pero la biología de esta transformación no se comprende todavía”, indica Boris Bastian, patólogo del cáncer en el Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de California San Francisco y uno de los directores del trabajo. El trabajo acerca esta posibilidad de adelantar el diagnóstico.

Además, presentan a CRISPR como una herramienta de gran utilidad para reproducir el proceso tumoral y analizar en detalle el efecto de cada una de las mutaciones que se producen durante el desarrollo de un melanoma a partir de un lunar o crecimiento anómalo de la piel. Conocer el efecto de estas mutaciones representaría un paso clave en la selección de tratamientos adecuados a cada paciente.

“Debido a que no hemos tenido las herramientas para identificar quién presenta un riesgo elevado de metástasis tendemos a tratar a todos como si estuvieran en riesgo elevado, exponiéndolos a un intenso tratamiento y potenciales efectos secundarios”, señala Bastian. “Anticipamos que observando los cambios genéticos en las muestras de melanoma, aquí en la Universidad de California San Francisco nos permitirá identificar melanomas que han progresado a un estado peligroso y utilizar tratamientos sistémicos antes, lo que aumentaría su efectividad en nuestros pacientes”.

Investigación original:

Shain AH, et al. Genomic and Transcriptomic Analysis Reveals Incremental Disruption of Key Signaling Pathways during Melanoma Evolution. Cancer Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.06.005

Zeng H, et al. Bi-allelic Loss of CDKN2A Initiates Melanoma Invasion via BRN2 Activation. Cancer Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.05.014

Fuente: Evolution of Melanoma Reveals Opportunities for Intervention. https://www.ucsf.edu/news/2018/07/411051/evolution-melanoma-reveals-opportunities-intervention

 

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