El descubrimiento de un nuevo tipo de célula pulmonar proporciona nuevas formas de estudiar la fibrosis quística

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

El análisis de células individuales del tracto respiratorio ha permitido identificar varios tipos celulares no conocidos hasta el momento, que podrían proporcionar nuevas claves en el estudio de las diferentes enfermedades respiratorias. Uno de ellos, por ejemplo, es el principal responsable de la actividad de CFTR, proteína cuyas mutaciones causan fibrosis quística.

Células del tracto respiratorio. Imagen: Eva Mutunga and Kate Klein, University of the District of Columbia and National Institute of Standards and Technology.

Aunque a grandes rasgos, los principales tipos celulares de nuestro organismo se conocen desde hace tiempo, en la actualidad todavía quedan muchos subtipos por identificar. Las células se definen por qué genes expresan y cuándo lo hacen. Sin embargo, hasta hace poco no existían los avances tecnológicos para poder analizar la expresión génica en cada célula de forma independiente a las demás.

Utilizando una nueva aproximación que permite estudiar qué genes están activos en cada célula, investigadores de la Universidad de Harvard, el Instituto Novartis de Investigación Biomédica, el Hospital General de Massachusetts y el Instituto Broad del MIT y Harvard han analizado el tejido epitelial del tracto respiratorio en ratones e identificado nuevos subtipos de células. Dos artículos, publicados en Nature de forma simultánea, recogen los resultados.

Antes de iniciar el trabajo los investigadores conocían algunos de los tipos celulares principales del epitelio respiratorio, como las células caliciformes y las células Club, que secretan el  mucus que protege y lubrica la superficie del tejido pulmonar; las células ciliadas, que movilizan el mucus, y diferentes tipos de células progenitoras basales.  Hasta el momento, estos tipos celulares habían sido caracterizados por su morfología o ciertos rasgos bioquímicos comunes. En este caso, sin embargo, el objetivo de los grupos de investigación era catalogar las células que componen el epitelio pulmonar de forma más detallada, según su actividad genética, que define la identidad de cada una.

Para analizar las células una a una los equipos utilizaron una técnica, conocida como InDrops, que permite  por una parte, capturar las células de forma individual, impidiendo que se mezclen entre sí, y por otra, marcar su ARN (resultado de la actividad de los genes) con un sistema de etiquetas moleculares diferentes para cada célula.  El último paso del protocolo es convertir el ARN marcado en ADN y secuenciarlo, obteniendo así una medida de qué genes se están expresando en ese momento en cada célula.

Al analizar los patrones de expresión, los investigadores encontraron perfiles de actividad genética específicos de los tipos celulares principales (las células Club productoras de mucus y las células ciliadas), así como de otros menos frecuentes como las células caliciformes o las células endocrinas.

Además, de forma inesperada, el equipo identificó un nuevo tipo celular de presencia muy modesta en el epitelio respiratorio.  Las nuevas células mostraban un patrón  de expresión génica similar al de ciertas células presentes en las branquias de los peces, responsables de regular el intercambio de iones de sodio, cloro y calcio entre los tejidos y el agua que los rodea.  Debido a la similitud con estas células, denominadas ionocitos, los investigadores denominaron al nuevo tipo celular ionocitos pulmonares.

 

Los ionocitos pulmonares (en naranja) se encuentran en la superficie del epitelio de las partes superiores del tracto respiratorio de ratón. Imagen: Montoro et al./Nature 2018.

 

Dada la función de transporte de iones de los ionocitos en las branquias, los investigadores decidieron analizar si los ionocitos pulmonares encontrados en ratón, presentaban actividad para el gen CFTR. Este gen codifica para una proteína transportadora de iones responsable de regular el líquido presente en la superficie del epitelio respiratorio y la viscosidad del mucus. Alteraciones en CFTR llevan a que el mucus producido en pulmones y otros órganos sea más denso y pegajoso de lo normal, lo que obstruye las vías respiratorias y afecta a diversas glándulas, ocasionando los síntomas de la fibrosis quística.

Hasta el momento se pensaba que las células con mayor actividad CFTR eran las células ciliadas del epitelio respiratorio. Sin embargo, el análisis de expresión reveló que, si bien otras células pulmonares también expresan CFTR,  los ionocitos pulmonares son los principales productores. Los investigadores observaron que la pérdida de actividad de CFTR de forma específica en los ionocitos pulmonares derivaba en la aparición de síntomas similares a los de la fibrosis quística en ratón. De este modo, las nuevas células identificadas han adquirido gran interés en el estudio de la enfermedad.  “La fibrosis quística es una enfermedad increíblemente bien estudiada y todavía estamos descubriendo nueva biología que podría alterar la forma en la que nos aproximamos a ella” indica Jayaraj Rajagopal, profesor de Medicina en el Hospital General de Massachusetts. “Al principio no podíamos creer que la mayoría de la expresión de CFTR se localizaba en estas células poco frecuentes, pero los estudiantes y postdocs de este proyecto realmente nos convencieron con sus datos”.

Conocer en detalle qué células componen el tracto respiratorio y cuáles son sus funciones puede ser un paso determinante para poder desarrollar soluciones o terapias para las diferentes enfermedades que afectan al sistema respiratorio. El atlas de expresión de las células del epitelio pulmonar también ha permitido mejorar el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que intervienen en otra enfermedad respiratoria: el asma. Los investigadores encontraron que uno de los genes relacionados con el desarrollo de esta enfermedad se expresa específicamente en las células ciliadas, responsables entre otras funciones de detectar diferentes señales químicas, mientras que otro se expresa en células relacionadas con la respuesta inflamatoria.  “Hemos encontrado una distribución completa de tipos celulares que parece ser relevante funcionalmente”, señala Rajagopal. “Lo que es más, los genes asociados a enfermedades pulmonares complejas pueden ahora ser relacionados a células específicas que hemos caracterizado. Los datos están empezando a cambiar la forma en la que pensamos sobre las enfermedades pulmonares como la fibrosis quística o el asma”.

Los ionocitos pulmonares (en verde) son mucho menos frecuentes que las células ciliadas (en magenta) del tracto respiratorio. Imagen: Montoro et al./Nature 2018.

Los resultados de ambos trabajos proporcionan un análisis profundo de las características moleculares de los diferentes tipos de células que componen el epitelio pulmonar y aportan información sobre la dinámica celular del tejido tanto durante su funcionamiento normal como procesos de regeneración. “El atlas que hemos creado ya está empezando a remodelar drásticamente nuestro conocimiento de las vías aéreas y la biología del pulmón”, manifiesta Aviv Regev, profesor de Biología en el Massachusetts Institute of Technology  e investigador en uno de los trabajos. “Y  para este y otros sistemas y órganos estudiados a nivel de células individuales tendremos que utilizar todo lo que sabemos sobre esta nueva diversidad celular para entender la salud y enfermedad humanas”.

Además, los dos trabajos identifican nuevos subtipos celulares, uno de los cuales tiene gran relevancia para el estudio y desarrollo de potenciales aproximaciones terapéuticas de la fibrosis quística.

“Podemos utilizar esta información para ser más inteligentes a la hora de idear aproximaciones terapéuticas para la fibrosis quística,” indica Aron Jaffe, codirector de investigación en el Instituto de Investigación Novartis. El investigador sugiere, por ejemplo, que en el caso de las mutaciones que solo comprometen parte de la función de CFTR una posible solución sería intentar aumentar el número de ionocitos pulmonares para aumentar la actividad de CFTR. Otra idea es que en el caso de utilizar terapia génica para corregir mutaciones en el gen debería tenerse en cuenta a qué células habría que administrarla.

Referencias:

Plasschaert LW, et al. A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte. Nature, 2018; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0394-6

Montoro DT, et al. A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature, 2018; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0393-7.

Fuentes:

New Lung Cell Type Discovered. https://hms.harvard.edu/news/new-lung-cell-type-discovered

Researchers discover new type of lung cell, critical insights for cystic fibrosis. https://www.broadinstitute.org/news/researchers-discover-new-type-lung-cell-critical-insights-cystic-fibrosis

 

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