Corrigen por primera vez en un mamífero de mayor tamaño una mutación responsable de la distrofia muscular de Duchenne

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

El estudio ha permitido restaurar los niveles de proteína distrofina en músculo. Imagen: Arriba, distribución de la proteína distrofina en tejido muscular normal; en el centro, ausencia de distrofina en el modelo canino utilizado; abajo: restauración de la expresión de proteína en los animales tratados. UT Southwestern.

La edición genética mediante CRISPR ha permitido corregir una mutación responsable de la distrofia muscular de Duchenne en un modelo canino que podría sentar las bases del tratamiento de la enfermedad en pacientes humanos.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad neuromuscular causada por mutaciones en el gen DMD que comprometen la estructura y correcto funcionamiento de las fibras musculares. DMD, el gen humano de mayor tamaño, codifica para la proteína distrofina, que forma parte de un complejo proteico responsable de proporcionar fuerza a las fibras musculares e interviene en la señalización celular. Las alteraciones en la proteína distrofina inducen la degeneración del músculo esquelético, liso y cardiaco y su sustitución por tejido cicatricial o grasa, lo que se traduce en la atrofia y debilidad muscular progresivas que caracterizan a la enfermedad. La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, de forma que la mayoría de los casos afectan a varones.

A pesar de que las causas y mecanismo de la enfermedad se conocen desde hace tiempo, la distrofia muscular de Duchenne no tiene cura, por lo que los pacientes se ven abocados a un futuro poco prometedor. La enfermedad comienza con retraso motor y continúa con dificultades para correr y andar hasta limitar por completo el movimiento. El cuadro clínico empeora con problemas cardiacos e insuficiencia respiratoria, que suelen ser en última instancia la causa de muerte.

Los resultados de un nuevo trabajo dirigido por la Universidad UT Southwestern ofrecen una estrategia dirigida a frenar la enfermedad. Hasta el momento, las principales aproximaciones terapéuticas a la enfermedad habían conseguido restaurar la expresión del gen DMD en ratón o en células derivadas de pacientes, pero todavía no se había intentado tratar la enfermedad en animales de mayor tamaño. El estudio, publicado en Science, da un importante paso hacia adelante al restaurar la expresión de distrofina hasta un 90% en algunos de los tejidos y mejorar el tejido muscular de los animales afectados.

Los investigadores utilizaron un modelo canino en el que la distrofia muscular de Duchenne está provocada por una mutación que lleva  a la pérdida del exón 50 del gen. Este cambio hace que en el ARN mensajero resultante se pierda la pauta de lectura y se cree en el exón siguiente, el 51,  un codón de parada en la traducción a proteína. Así, en lugar de producirse distrofina normal se produce una proteína truncada que no es funcional. Para evitar la creación del codón de parada el equipo diseñó dos estrategias basadas en la técnica de edición del genoma CRISPR: una de ellas destinada a introducir un nucleótido en el exón 51 que recuperara la pauta de lectura y la otra destinada a eliminar el exón 51 y recuperar la pauta de lectura saltando del exón 49 al 52.

“Nuestra estrategia es diferente de otras aproximaciones terapéuticas para la distrofia muscular de Duchenne porque edita la mutación que causa la enfermedad y restaura la expresión normal de la distrofina reparada”, señala Leonela Amoasii, investigadora que firma en primer lugar el trabajo. “Pero tenemos mucho que hacer antes de poder utilizarla en la clínica”.

 

distrofia muscular duchenne

En el modelo canino utilizado, los animales son portadores de una mutación que lleva a la pérdida del exón 50, lo que deriva en la creación de un codón de parada en el exón 51 y en última instancia a la síntesis de una proteína truncada (B). La aproximación terapéutica de los investigadores fue recuperar la pauta de lectura del exón 51 (C) o bien eliminarlo (D), para, en cualquiera de los casos, obtener proteína distrofina más pequeña pero funcional.

 

Los investigadores trataron 4 animales mediante inyecciones intramusculares de los componentes del sistema de edición génica, compactados en virus adenoasociados. Seis y ocho semanas después analizaron la expresión de distrofina y el tejido muscular de los animales. Los resultados mostraron una restauración de los niveles de distrofina entre el 3 y el 90% (según el tipo de músculo) respecto a los niveles normales de proteína. Además, el tejido muscular de los animales tratados mostró mejorías cuando se observó su estructura mediante técnicas de microscopía.

“Los niños con distrofia muscular de Duchenne a menudo mueren porque su corazón pierde la fuerza necesaria para bombear o su diafragma se vuelve demasiado débil para respirar”, señala Eric Olson, director del Centro de Ciencia y Medicina Regenerativa de la Universidad UT Southwestern e investigador principal del trabajo. “Esperamos que este prometedor nivel de expresión de distrofina pueda prevenir que esto ocurra”.

Los investigadores analizaron el genoma de los animales tratados a la búsqueda de posibles cambios no deseados o daños en el ADN ocasionados por la tecnología CRISPR, sin encontrar evidencias de ninguno de ambos. No obstante, reconocen que será necesario ampliar el estudio con más animales, así como analizar el genoma de forma más detallada, antes de poder llegar a ninguna conclusión. Por esta razón, planean llevar a cabo estudios a largo plazo, tanto para determinar si los niveles de distrofina restaurados se mantienen estables, como para asegurar que la edición genómica no tiene efectos no deseados. El objetivo final, una vez demostrada su seguridad y eficacia en modelos preclínicos, será llevar a cabo un ensayo clínico con pacientes.

Para dar forma a este objetivo Eric Olson ha cofundado Exonics Therapeutics Inc. Empresa destinada a optimizar la técnica y llevar a cabo los pasos necesarios para su incorporación en la práctica clínica.

Investigación original: AmoasiiL, et al. Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aau1549

Fuente: CRISPR halts Duchenne muscular dystrophy progression in dogs. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/dmd-dogs.html

 

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