La epigenética lo confirma: la ingesta materna de fructosa influye en el metabolismo del colesterol de la descendencia

Silvia Rodrigo1, Elena Fauste1, Maite de la Cuesta1, Lourdes Rodríguez1, Juan J. Álvarez-Millán2, María I. Panadero1, Paola Otero1 y Carlos Bocos1.

1Universidad San Pablo-CEU (USP-CEU), Madrid.

2Laboratorios CQS Salud, Madrid.

 

La fructosa es un componente esencial para la fabricación del sirope de maíz rico en fructosa, el cual es un edulcorante ampliamente utilizado en la preparación de gran variedad de alimentos (comidas procesadas, bollería y repostería industrial, helados, mermeladas, salsas y condimentos) y, sobre todo, de bebidas y refrescos azucarados. El consumo excesivo de estos alimentos, y por tanto de fructosa, se ha relacionado con la aparición de enfermedades como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares (Tappy, 2010). Por otro lado, estudios experimentales y epidemiológicos han confirmado que diversos factores ambientales durante la gestación repercuten de forma determinante en la salud de la descendencia en su vida adulta (Wadhwa, 2009), siendo la alimentación de la madre uno de los más influyentes.

 

fructosa gestación

La fructosa es ampliamente utilizada en la preparación de bebidas y refrescos azucarados.

 

De acuerdo con esto, en estudios anteriores utilizando un modelo animal en rata, hemos demostrado que la ingesta materna de fructosa en el agua de bebida (al 10%) produce en los fetos una señal defectuosa de la hormona leptina y una acumulación de triglicéridos en el hígado (esteatosis hepática) (Rodríguez, 2013). Y posteriormente, ya de adultos, la descendencia macho procedente de esas madres que tomaron fructosa durante la gestación mostró esteatosis hepática, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina (Rodríguez, 2016a). Todos estos efectos son exclusivos del consumo de fructosa, ya que no se observaron en la descendencia procedente de madres que tomaron glucosa o agua sin aditivos. Curiosamente, la descendencia adulta hembra procedente de estas mismas madres que habían consumido fructosa durante la gestación no presentó ninguno de esos desajustes metabólicos encontrados en los machos (Rodríguez, 2016a). Sin embargo, un consumo posterior de fructosa líquida, provocó en dicha descendencia hembra una alteración en los lípidos plasmáticos y una acumulación de grasa hepática, características típicas del síndrome metabólico (Rodríguez, 2016b). A pesar de todos estos antecedentes, el consumo de bebidas azucaradas con fructosa no está desaconsejado durante el embarazo.

Acorde con estos hallazgos, hemos demostrado (Rodrigo, 2018) que la descendencia nacida de madres que tomaron fructosa durante la gestación presenta importantes cambios en el metabolismo lipídico y del colesterol, que son totalmente opuestos en los machos respecto a las hembras. En el presente estudio se observó que la ingesta materna de fructosa en el agua de bebida, a diferencia del consumo de glucosa o de agua sin aditivos, afecta de forma dependiente del género a los descendientes. Así pues, los machos procedentes de madres que tomaron fructosa presentan una ligera hipercolesterolemia debida a un claro aumento de los niveles de colesterol en HDL (lipoproteínas de alta densidad), que no se observó en la progenie de los otros dos grupos (control y glucosa). Curiosamente, las hembras provenientes de madres-fructosa muestran hipocolesterolemia que se debía a un menor nivel de colesterol no-HDL en plasma. Y es un hecho ampliamente demostrado que la colesterolemia y los niveles de colesterol en lipoproteínas son factores de riesgo clave en la aparición y desarrollo de enfermedades cardiovasculares y afines.

Al determinar la expresión de diversos genes implicados en el metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos, pudimos observar de nuevo ese perfil opuesto en la descendencia de madres que tomaron fructosa y que era claramente dependiente del género. Así pues, la expresión de dichos genes estaba disminuida en los machos descendientes de madres que tomaron fructosa con respecto a los otros dos grupos, mientras que en las hembras de madres-fructosa ocurría justo al contrario, estaba aumentada en comparación a los grupos de glucosa o control.

En relación con todo esto, determinamos la presencia de una proteína clave en la regulación del metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos, el factor de transcripción LXR (del inglés, liver X-receptor), y comprobamos que mostraba el mismo perfil que sus genes diana: este “director de orquesta” celular estaba disminuido en los machos y aumentado en las hembras provenientes de madres que bebieron fructosa durante la gestación.

Dado que estos animales sólo habían estado en contacto con la fructosa durante la época fetal, nos preguntamos si algo habría ocurrido durante la gestación que determinara las diferencias encontradas cuando la descendencia se hacía adulta. La epigenética estudia, entre otras cosas, las marcas que existen en el ADN que pueden alterar el funcionamiento de los genes. Una de estas marcas es la metilación de las bases de dicho ADN. Precisamente, cuando estudiamos estas marcas en el gen LXR, en concreto en su promotor, encontramos un grado de metilación claramente superior en los machos e inferior en las hembras descendientes de madres que tomaron fructosa en la gestación. Esas marcas diferentes sólo podrían haberse generado por la exposición de la madre a la fructosa durante la preñez, ya que no se observaron en los animales procedentes de madres control o que tomaron glucosa. Es más, se ha descrito que el grado de metilación en citosinas en el promotor de genes como el que aquí hemos estudiado, está inversamente relacionado con la expresión del gen correspondiente (Burdge, 2007), lo cual concuerda con nuestros resultados.

 

El grado de metilación del promotor del gen LXR era mayor en machos descendientes de hembras que tomaron fructosa durante la gestación. Imagen: MedigenePress SL.

 

Con el fin de ahondar en los mecanismos implicados en las diferencias observadas en el grado de metilación del promotor, llevamos a cabo la determinación de la expresión de las enzimas encargadas de dicha metilación: las DNA metilasas. Inesperadamente, encontramos un perfil opuesto al observado en la metilación del promotor del LXR, lo que parece sugerir la existencia de un mecanismo compensatorio más que un efecto causal. Sin embargo, cuando medimos la presencia de una de las moléculas necesarias para la metilación del ADN como es el ácido fólico, un importante donador de metilos, encontramos que los niveles de ácido fólico en plasma resultaron claramente opuestos en función del género y ello ocurría exclusivamente en los descendientes de madres que tomaron fructosa. Es más, cambiaban en el mismo sentido que la metilación del gen LXR, lo que pone de manifiesto que la mayor disponibilidad del donador de metilos (el ácido fólico) podría estar favoreciendo una mayor metilación del promotor del LXR en los descendientes macho y lo contrario para las hembras.

Finalmente, observamos que el perfil de los ácidos biliares en plasma era el mismo que encontramos para el ácido fólico y, curiosamente, estas dos moléculas experimentan un ciclo enterohepático en el organismo (Steinberg, 1979). Esto nos podría sugerir que la ingesta materna de fructosa podría haber afectado de alguna manera, y diferente según el género, al eje enterohepático en la descendencia.

A tenor de todos estos resultados, se nos plantean dos cuestiones clave: 1) si las hembras descendientes de madres que tomaron fructosa ya presentan niveles disminuidos de ácido fólico, ¿cómo afrontarían una gestación donde esos niveles tienden a disminuir y además son tan necesarios para el correcto desarrollo del feto?; 2) Dado que los descendientes de madres que tomaron fructosa presentan un metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos afectado y que incluso, presentan diferencias a nivel plasmático de los ácidos biliares (moléculas clave en la digestión y absorción de los lípidos), ¿qué efectos produciría una dieta rica en grasa y/o en colesterol en los descendientes de las madres que bebieron fructosa durante la gestación?

Este estudio evidencia cómo unos hábitos nutricionales inadecuados durante la gestación pueden tener consecuencias negativas en la progenie, incluso en la edad adulta. Con las limitaciones evidentes de extrapolar los resultados encontrados del modelo animal al ser humano, el presente trabajo pretende alertar a la población, principalmente a las mujeres embarazadas, sobre los peligros que conlleva una ingesta excesiva de bebidas o alimentos ricos en fructosa, tanto para su salud como para la de sus hijos.

Referencia:

Rodrigo S, Fauste E, de la Cuesta M, Rodríguez L, Álvarez-Millán JJ, Panadero MI, Otero P, and Bocos C. Maternal fructose induces gender-dependent changes in both LXRα promoter methylation and cholesterol metabolism in progeny. J Nutr Biochem 61:163-172, 2018. doi: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2018.08.011

 

Bibliografía:

 Burdge GC et al. Epigenetic regulation of transcription: a mechanism for inducing variations in phenotype (fetal programming) by differences in nutrition during early life? Br J Nutr 97:1036-1046. 2007. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114507682920

Rodríguez L et al. Fructose during pregnancy affects maternal and fetal leptin signalling. J Nutr Biochem 24:1709-1716. 2013. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2013.02.011

Rodríguez L et al. Fructose only in pregnancy provokes hyperinsulinemia, hypoadiponectinemia and impaired insulin signaling in adult male, but not female, progeny. Eur J Nutr 55:665-674 2016a. doi: 10.1007/s00394-015-0886-1

Rodríguez L et al. Liquid fructose in pregnancy exacerbates fructose-induced dyslipidemia in adult female offspring. J Nutr Biochem 32:115-122. 2016b. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.02.013

Steinberg SE et al. Kinetics of the normal folate enterohepatic cycle. J Clin Invest 64:83-88. 1979.

Tappy L et al. Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in obesity. Physiol Rev 90:23-46. 2010. doi: 10.1152/physrev.00019.2009

 Wadhwa PD et al. Developmental Origins of Health and Disease: brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms. Semin Reprod Med 27(5):358-368. 2009. doi: 10.1055/s-0029-1237424

 

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