ARNs de interferencia frente al gen FLT1 reducen síntomas clínicos de la preeclampsia en modelos animales

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un estudio en modelos preclínicos animales indica que el tratamiento con ARNs de interferencia puede reducir los síntomas clínicos de la preeclapmsia, complicación que afecta a entre el 5 y el 10% de las mujeres embarazadas.

La preeclampsia es una complicación que afecta a entre el 5 y el 10% de las mujeres embarazadas. Imagen: Sean McGrath from Saint John, NB, Canada (Maternity Curves) [CC-BY-2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)].

La preeclampsia es un trastorno hipertensivo del embarazo que se caracteriza por un aumento en la presión arterial y signos de daño en hígado y riñones, entre otros síntomas. Si no se trata, puede derivar en complicaciones importantes, tanto para la madre como para el feto. La única opción de tratamiento para la preeclampsa, que es responsable de la muerte de más de 75.000 madres y más de 500.000 bebés al año, es el parto y nacimiento del bebé, lo que dependiendo del momento del embarazo y maduración del feto puede suponer un desafío a la salud de la madre, el feto, o ambos.

Aunque las causas exactas de la preeclampsia no se conocen en detalle, diferentes estudios indican un papel relevante de la placenta, órgano que media la transferencia de oxígeno y nutrientes entre la madre y el hijo, entre otras funciones. Concretamente, en la actualidad se piensa que la preeclampsia puede ser producida por una remodelación inadecuada de los vasos sanguíneos maternos.

Las proteínas sFLT1 constituyen unos de los marcadores moleculares más prometedores de la preeclampsia.  Diferentes trabajos de investigación han reportado una elevación de los niveles de proteínas sFLT1 producidas en la placenta con la aparición de la condición. Estas proteínas tienen efecto antiangiogénico y el exceso de aquellas producidas en la placenta puede llevar a una disfunción endotelial en la madre. Además, un estudio preliminar con 11 embarazadas con preeclampsia sugería que la reducción de sus niveles podría controlar la presión sanguínea y extender el embarazo en situaciones de preeclampsia.

En el reciente trabajo, investigadores de la Universidad de Massachusetts, el Centro Médico  Beth Israel Deaconess y la Universidad Western Sydney han desarrollado una estrategia basada en ARNs de interferencia para reducir la producción de proteína sFLT1 que muestra resultados prometedores en dos modelos animales preclínicos.

En un primer paso, los investigadores identificaron ARNs de interferencia con la capacidad para silenciar los ARNs mensajeros que contienen la información para producir las proteínas sFLT1 responsables del exceso de sFLT1 y confirmaron su efectividad en células. A continuación, el equipo optimizó los métodos para administrar los ARNs de interferencia en la placenta, en un modelo en ratón. Los investigadores consiguieron reducir hasta en un 50% los niveles de proteínas sFLT1, sin que el tratamiento afectara a la supervivencia de los embriones.

 

ARNS preeclampsia

El tratamiento con ARNs de interferencia para regular los niveles de proteínas sFLT1 consigue reducir síntomas de la preeclampsia en ratón y babuino. Imagen: Genética Médica News.

 

Para confirmar los resultados, los investigadores repitieron el protocolo en un modelo en babuino, más cercano a la especie humana. En este caso, el tratamiento con ARNs de interferencia específicos consiguió modular los niveles de proteínas sFLT1, así como reducir la hipertensión y la presencia de proteína en orina, otro de los signos de preeclampsia.

La preeclampsia es un problema médico que afecta a todos los países, independientemente de su estado de desarrollo. Los autores del trabajo destacan que los ARNs de interferencia son fáciles de producir, deshidratados pueden ser almacenados a temperatura ambiente durante largos periodos de tiempo y pueden administrarse en inyección subcutánea, lo que ofrece muchas ventajas para su utilización terapéutica.

“Para las mujeres con preeclampsia, poder mantener un embarazo durante unas cuantas más semanas puede marcar una gran diferencia en la salud del bebé,” señala Anastasia Khvorova, una de las directoras del trabajo. “Gracias a los rápidos avances en ARN de interferencia, hemos desarrollado un ARN de interferencia que tiene el potencial de permitir a las mujeres con preeclampsia extender su embarazo desde las 24 o 25 semanas a las 30 semanas, lo que mejora increíblemente los resultados para el niño”.

Los resultados del trabajo ofrecen una terapia potencial para las mujeres con preeclampsia. Sin embargo todavía serán necesarios más experimentos. Hasta el momento la terapia con ARNs de interferencia para reducir los niveles de sFLT1 han conseguido resultados prometedores en ratón y babuino. El tratamiento mejora la salud de la madre pero, en el caso de los babuinos, los investigadores observaron cierta tendencia hacia una reducción en el tamaño de la descendencia. Este efecto sobre los recién nacidos deberá ser analizado detenidamente antes de llevar a cabo cualquier ensayo clínico con pacientes. Además, el equipo trabaja para optimizar la composición química en la que se presentan los ARNs de interferencia terapéuticos y su seguridad, con el objetivo de solicitar a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. los permisos para su utilización en investigación.

“Tan emocionantes como son estos resultados, todavía se siente como que estamos a mitad camino”, ha comentado Melissa Moore, profesora en la Universidad de Massachusetts y  directora del trabajo, quien lleva 15 años investigando la preeclampsia, desde que ella misma fue diagnosticada e invitada a participar en un estudio. “No estará completo hasta que podemos hacer llegar una terapia a las mujeres. Quedarse embarazada no debería ser una de las cosas más peligrosas que una mujer puede hacer”.

Referencia: Turanov AA, et al. RNAi modulation of placental sFLT1 for the treatment of preeclampsia. Nat Biotech. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/nbt.4297

Fuente: RNAi therapy mitigates preeclampsia symptoms in UMass Medical School study. https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2018/11/rnai-therapy-mitigates-preeclampsia-symptoms-in-umass-medical-school-study/

 

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