Identificada una forma de obesidad que podría responder al tratamiento con leptina

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Descubierta hace casi 25 años, la leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que tiene un papel esencial en la regulación energética del organismo. La leptina, cuya expresión está determinada por la cantidad de grasa que se acumula en las células del tejido graso, actúa como señal para informar al cerebro sobre los niveles de energía almacenados y controlar la ingesta de alimentos.

 

Estructura molecular de la leptina. Imagen: RCSB PDB 1AX8 visualizada con Ngl viewer.

 

La deficiencia del gen que codifica para la leptina da lugar a un trastorno congénito caracterizado, entre otros rasgos, por la ausencia de saciedad en el organismo, incluso tras ingerir alimentos, y el deseo irremediable de comer, características que llevan a la aparición de obesidad.

Los pacientes con obesidad provocada por mutaciones en el gen de la leptina representan una minoría de los casos. Como los niveles de leptina están directamente relacionados con el incremento en la ingesta de comida y la ganancia de peso, la mayor parte de las personas con obesidad suelen presentar niveles muy elevados de leptina, acompañados de una alteración en la regulación de las rutas moleculares en las que participa esta hormona.  Estos pacientes muestran resistencia  a la leptina y el tratamiento con la hormona no resulta efectivo para inducir la pérdida de peso.  Un dato interesante es que también se ha observado que una pequeña proporción de los pacientes con obesidad no asociada a mutaciones en el gen de la leptina presenta niveles bajos de leptina en circulación, pese a que lo esperado sería que puesto que la expresión de leptina depende de la cantidad de grasa sus niveles fueran mucho mayores.

A pesar de la relevancia de la leptina en cuanto a la regulación del peso todavía se conoce poco sobre cómo se regula su expresión o cómo los elementos que la regulan pueden tener un papel relevante para la obesidad. Con el objetivo de resolver esta cuestión, un equipo de investigadores de la Universidad de Rockefeller ha realizado diversos análisis funcionales para determinar cuáles son los elementos reguladores del genoma que intervienen en la expresión de la leptina.

El equipo ha identificado tanto elementos de la secuencia adyacente al gen de la leptina como factores proteicos que interaccionan con la región promotora del gen para regular su expresión. Además, los investigadores han identificado un fragmento de ARN largo no codificante, denominado lncOb  cuya expresión es dependiente de la masa grasa, que interacciona con diferentes regiones intensificadoras del gen de la leptina y regula su expresión.  “Hemos aprendido un montón sobre la leptina, pero no entendíamos realmente la biología básica de lo que regula al gen de la leptin”, ha señalado Olof Dallner, investigador en la Universidad Rockefeller y primer autor del trabajo. “Cuando estudiamos el ARNlnc nos dimos cuenta de que estaba completamente corregulado con la leptina”, señala  Se expresa cuando se expresa la lectina. Cuando la leptina disminuye el ARNlnc disminuye y viceversa”.

 

leptina

Los investigadores observaron que la ausencia de un ARN no codificante regulador de la leptina provocaba un aumento en la grasa corporal que podía ser contrarrestado con el tratamiento con leptina. Imagen: Zach Veilleux for The Rockefeller University.

 

Los investigadores observaron  que la ausencia del ARN no codificante en ratones modelo para la obesidad, a los que se había inducido sobrepeso mediante una dieta hipercalórica, daba lugar a un aumento en la grasa corporal. Estos ratones mantenían niveles bajos de leptina en la circulación y respondían al tratamiento con leptina destinado a intentar disminuir el peso mediante la recuperación de los niveles de leptina.

Dado que los resultados obtenidos en ratón planteaban que el ARN no codificante tenía un papel relevante en las funciones de la leptina, los investigadores decidieron investigar si podía ocurrir lo mismo en humanos. El equipo encontró una correlación entre los niveles de ARN mensajero de la leptina y la expresión de lncOb en tejido adiposo humano. Además, un estudio de asociación del genoma completo independiente con más de 46.000 participantes había encontrado asociación de variantes localizadas en la región donde está lncOb con los niveles de leptina en circulación. El efecto de las variantes genéticas situadas en la región de lncOb humana es mucho menor que el de la ausencia de lncOb en ratones y los investigadores han predicho que existen múltiples variantes en la región que correlacionan con obesidad con niveles bajos de leptina. “Hay una proporción grande de humanos que son obesos y a pesar de ello tienen niveles relativamente bajos de leptina”, señala Dallner. “Ahora pensamos que muchos de ellos podrían tener estas o similares variantes que afecten a la expresión del gen de la leptina. Esto les da menos leptina desde una edad temprana, lo que les hace un poco más hambrientos que el resto”.

Los resultados del trabajo amplían el conocimiento sobre cómo se regula la expresión de la leptina, molécula de gran interés en la regulación del tamaño corporal. Además, tal y como resaltan los autores del estudio, “proporcionan las primeras evidencias de que la obesidad pueda ser causada tanto por una resistencia a la leptina, como por una expresión reducida de la hormona, al igual que ocurre en el caso de la diabetes y la insulina”.  Por último, el estudio plantea la existencia de un grupo de pacientes con obesidad con niveles reducidos de leptina que podrían responder al tratamiento con esta hormona.

Investigación original: Dallner OS, et al. Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0370-1

Fuente: Scientists identify genetic factors that may cause some people to become obese. https://www.rockefeller.edu/news/25265-scientists-identify-genetic-factors-may-cause-people-become-obese/

 

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