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Aprende con la doctora Santos: Día Mundial de la hemofilia

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Rubén Megía González

 

 

-Hola de nuevo a todos, medigenéticos y medigenéticas.  De nuevo la doctora Santos y yo, el doctor Sastre , volvemos para proporcionaros información sobre otra enfermedad genética: la hemofilia.

¿De qué se trata esta enfermedad, doctora Santos?

-Como bien ha indicado el doctor, la hemofilia es una enfermedad genética que consiste en un trastorno en la coagulación de la sangre.

Debido a esta enfermedad, la sangre coagula de forma más lenta, produciendo hemorragias.
Se estima que su incidencia es de 1 cada 5.000 nacimientos. ¡Una cifra que no es moco de pavo!

-Existen diferentes tipos de hemofilias. La hemofilia de tipo A es la más conocida, pero también existen la hemofilia de tipo B y la hemofilia de tipo C.

Cada uno de estos tipos de hemofilia es debido a déficits en diferentes factores de coagulación de la sangre.

Un déficit en la actividad del factor de coagulación VIII da lugar a la hemofilia A, mientras que un déficit en IX da lugar a la hemofilia B. Un déficit en el factor XI da lugar a hemofilia C.
Existen muchos más factores de coagulación y  los mecanismos son más enrevesados de lo que mostramos en este esquema. ¡Os invito a descubrirlos!
-Pero doctor Sastre, nuestros medigenéticos y medigenéticas querrán saber los aspectos genéticos de esta enfermedad. ¿Verdad?
 Pues bueno, la herencia tanto de la hemofilia A como de la hemofilia B es recesiva y ligada al cromosoma X.
 La herencia de la hemofilia C es autosómica recesiva .
Pongamos unos ejemplos:
        -Carmen tiene un hijo con hemofilia B  fruto de una relación con Manuel, quien no presenta la enfermedad.
        -Cristina y Javier están esperando una niña . Javier tiene hemofilia C y Cristina no tiene antecedentes familiares.
-Si los dos niños al llegar a la edad adulta tuviesen un hijo, ¿este heredaría la enfermedad?
-Aunque suene raro, su hija no presentará hemofilia, ya que aunque heredase todos los cromosomas de sus padres con  mutaciones que dan lugar al estado patológico, estas mutaciones son recesivas y localizadas en cromosomas diferentes ¡Impresionante!

 

 

¡Si quieres conocer más enfermedades de manos de la doctora Santos y el doctor Sastre, haz click aquí!

Cuando el sexo no está en los cromosomas

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Rubén Megía González

Creías que lo sabías todo de cómo se determina el sexo en el desarrollo; que si cromosomas X, que si cromosomas Y, que si testosterona, estrógenos y progesterona… ¿Cómo iba a escaparse de tu enorme sabiduría algo con respecto a este tema, verdad? Y de repente llegan los síndromes de Swyer y La Chapelle a poner tu mundo patas arriba. Mujeres XY sin hormonas sexuales y hombres con dos cromosomas X. A ver si al final esto de la determinación del sexo no va a ser tan sencillo…

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En realidad tú (en tu eterna sabiduría sobre la determinación sexual) tampoco te equivocabas. Sí, la verdad es que básicamente los desencadenantes de que seas un hombre o una mujer son los cromosomas sexuales X e Y. Biológicamente, claro. Para temas de identidad sexual necesitaría tres posts más.

Lo explicaré desde el principio…

Imagina que eres un embrión. La fecundación se ha dado y has pasado por las distintas fases del desarrollo. De repente llega a un punto en el que te encuentras con que tienes unas cuantas estructuras llamadas conductos de Wolff, de Müller y un primordio gonadal. ¿Qué haces ahora con ellos? Pues tú, como sabio embrión que eres, revisas en tus cromosomas si tienes el cromosoma sexual Y con el gen SRY. En caso afirmativo este gen se expresa y… ¡ZAS! Se transforman en testículos los primordios gonadales.  Además se da una regresión de los conductos de Müller y un mantenimiento de los conductos de Wolff. ¿Que no está este gen SRY? Pues los conductos de Müller se mantienen, degeneran los de Wolff y… ¡CHAS! Te aparecen un par de ovarios.

 

Imagen modificada de “Cariotipo“, por Can H. (CC BY 2.0).

 

¿Facil, no? Esto es, en resumen, lo que determinará el sexo gonadal (testículos en hombre y ovarios en mujer). Después los caracteres sexuales como la formación del pene y el escroto dependen de las hormonas sexuales (testosterona, progesterona y estrógenos entre otras).

 

ENTONCES, ¿CÓMO UN HOMBRE PUEDE TENER GENOTIPO XX?

 

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Con el nombre de síndrome de Le Chapelle denominamos a la situación de aquellos hombres cuyo genotipo es XX (1 de cada 20.000 nacimientos). Los hombres con este síndrome normalmente presentan testículos reducidos, aunque en algunos casos se presentan caracteres sexuales ambiguos o feminizados. Algunos aspectos relacionados son la ginecomastia (aumento en el tamaño de los pechos), el fallo en el descenso testicular y la obesidad. El 2% de todos los casos de infertilidad masculina se dan por este síndrome, ya que estos hombres son estériles.

 

En ocasiones, el síndrome de Le Chapelle puede confundirse con el síndrome de Klinefelter (varones XXY) y ha de diferenciarse mediante un estudio citogenético.

Caracteres sexuales secundarios masculinos

 

En el 80-90% de los casos se debe a que parte del cromosoma Y paterno se ha translocado en el cromosoma X. Esta translocación contiene el gen SRY que induce la formación de testículos, evitando la formación de ovarios. Los testículos no llegan a desarrollarse por completo, ya que no se encuentran en el cromosoma los genes que regulan la diferenciación de algunas de las células (células de Sertoli) y, por tanto, se atrofian.

 

En cuanto al tratamiento en este caso, se recurre al tratamiento hormonal. A los hombres con Le Chapelle se les administra de forma progresiva testosterona para inducir el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios (agrandamiento del pene y  aparición de vello entre otros). Este tratamiento consigue, además, evitar la baja líbido y la osteopenia (disminución en la densidad ósea).

 

¿CÓMO UNA MUJER PUEDE TENER GENOTIPO XY?

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A esta condición clínica que afecta a 1 de cada 80.000 mujeres se la denomina como síndrome de Swyer. Se trata de mujeres XY fenotípicamente normales a excepción de los ovarios, que no se desarrollan. Estas mujeres adquieren caracteres sexuales primarios (formación de vagina, útero, trompas de falopio y genitales externos), pero no secundarios. Esta ausencia de caracteres sexuales secundarios (aumento en el tamaño del pecho y de la cadera) es debida a la ausencia de hormonas sexuales, ya que los ovarios se encuentran fibrosados por falta de desarrollo.

 

Caracteres sexuales secundarios femeninos

 

El síndrome de Swyer es un caso de enfermedad compleja en la que se cree que están implicados diferentes mutaciones en diferentes genes. Actualmente se desconoce qué causa exactamente esta situación, pero se han descrito diferentes mutaciones en las pacientes que lo padecen. Algunos genes que están implicados en este síndrome son el gen SRY (mutaciones en el 15-20% de las pacientes) y los genes SOX-9 y WT-1, NROB1, DHH y NR5A1.

 

El tratamiento en estos casos es sencillo. Se administran estrógenos y progesterona exógenos que inician la pubertad y desarrollan los caracteres sexuales secundarios. Estas mujeres no producen óvulos, pero pueden quedarse embarazadas si reciben uno de una donante. Como medida preventiva se extirpan los ovarios fibrosados no desarrollados para evitar tumores.

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Esto es solo un breve resumen de la acción de las hormonas sexuales y de cómo afectan los genes a la determinación del sexo. Lo cierto es que aún hay mucho más detrás y cada día descubrimos cosas que siquiera imaginábamos. Que no se agoten las ganas de saber y de descubrir.

Nos “leemos” en el próximo post si quieres descubrir alguna curiosidad más sobre el inmenso mundo del ADN.

 

 

 

Fuentes:

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/swyer-syndrome#statistics

https://rarediseases.org/rare-diseases/swyer-syndrome/

http://www.analesdepediatria.org/es/sindrome-de-chapelle/articulo/S1695403312003086/

http://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1520-disgenesia-gonadal-xx-sindrome-de-chapelle-varon-xx-gen-i-sry

https://pt.wikipedia.org/wiki/Homem_XX

De maldición a enfermedad: el síndrome de Ondina

por Deja un comentario

Rubén Megía González.

 

Según la mitología griega, las ondinas eran ninfas que habitaban en los lagos. Como toda ninfa, la ondina que protagoniza esta historia era bella e inmortal, pero al enamorarse perdidamente de un joven noble, renunció a estos dones. El noble y la ondina se amaron durante años y al casarse, en la ceremonia, pronunciaron sus votos: “que cada aliento que dé mientras estoy despierto sea mi compromiso de amor y fidelidad hacia ti”. Las bellas palabras del noble maravillaron a todos aquellos que observaban la unión. Después de un año, la ondina dio a luz a su primer y único hijo, pero rápidamente su juventud y belleza comenzaron a desvanecerse, así como el interés del noble hacia ella. 

Foto: Historias Visuales [Eco] Ninfa de la montaña via photopin (license)

Un día cualquiera, la ondina salió a pasear temprano cerca de los establos cuando escuchó unos fuertes ronquidos. Se trataba de su esposo, yaciendo en los brazos de otra mujer. Hecha una furia, la ondina despertó a su infiel marido y le maldijo: “Me juraste fidelidad por cada aliento que dieras mientras estuvieras despierto y acepté tu promesa. Así sea. Mientras te mantengas despierto, podrás respirar, pero si alguna vez llegas a dormirte, ¡te quedarás sin aliento y morirás!”

La maldición de la ondina de esta historia es la que da nombre al síndrome de ondina, llamado técnicamente Síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC). Se trata de un trastorno respiratorio incurable que consiste en un paro cardiorrespiratorio durante el sueño y fatal en caso de no ser tratado (índice de mortalidad del 38%). La prevalencia de esta patología es de 1 caso entre 200.000 niños nacidos.

¿Qué síntomas presenta?

Los individuos que padecen SHCC tienen normalmente una respiración normal durante la vigilia, pero en el sueño se produce una hipoventilación. En los casos más graves, los individuos son incapaces de realizar una respiración normal incluso despiertos. Estos individuos, además, suelen presentar características anatómicas y fisiológicas propias de una disfunción del sistema nervioso autónomo y déficit en la sensibilidad a los niveles altos de CO2  (en ocasiones también baja sensibilidad a los niveles de oxígeno). El sistema nervioso autónomo es la parte del sistema nervioso que se encarga de la percepción del propio organismo y las acciones involuntarias.

¿Cuáles son las causas?

Se relaciona este síndrome con una mutación dominante en el gen PHOXB2 (El 90% de los casos estudiados de SHCC presentan esta mutación en heterocigosis). El gen PHOXB2, presente en el cromosoma 4 humano codifica para una proteína necesaria para la diferenciación celular de algunas neuronas encargadas del control nervioso autónomo del aparato  respiratorio y digestivo.

En el 16-20% de los casos esta enfermedad se asocia al síndrome de Hirschsprung, otra patología relacionada con el sistema nervioso autónomo. El Síndrome de Ondina (SHCC) está causado principalmente por una alteración en la diferenciación neuronal durante el desarrollo, produciendo un trastorno en la integración de la información proveniente de los quimioceptores (Proteínas que detectan la concentración de ciertos productos químicos) para el dióxido de carbono.

En raras ocasiones, este síndrome se produce tras un episodio de daño cerebral severo o traumatismo de la médula (Accidentes cerebrovasculares, automovilísticos, etc).

¿De qué forma se diagnostica?

Muchas veces se relaciona al SHCC con patologías como la hipotonía muscular, signos de disfunción del sistema nervioso autónomo (hipotensión y arritmias), somnolencia, fatiga y oscurecimiento de la piel por falta de oxígeno. A dia de hoy, los criterios para el diagnóstico de esta enfermedad son en primer lugar la presencia de respiración superficial durante el sueño y la ausencia de otras enfermedades que puedan explicar este cuadro de hipoventilación.

 

Photo by Matheus Bertelli from Pexels

¿Cómo se trata esta enfermedad?

El tratamiento utilizado normalmente para los casos de individuos que presentan SHCC es una traqueotomía y la administración de ventilación mecánica durante el resto de su vida. Otros métodos que no requieren de traqueotomía son el sistema de respiración artificial coraza bifásica y la estimulación del nervio frénico para la activación del diafragma.

Gracias a los métodos de respiración asistida, aquellos con la desdicha de sufrir la misma maldición que el noble tienen una mayor esperanza de vida. ¿Qué pensaría la ninfa al saber que la medicina consiguió hacer frente a su magia?

Medicamentos huérfanos: ¿Qué son? ¿Para qué sirven?

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Irene Sebastián

Se estima que el número de enfermedades raras que todavía no tienen un tratamiento en el mundo es de 4.000 a 5.000.

En este post hablaremos sobre qué son, para qué sirven y cómo se desarrollan los medicamentos dirigidos a estas enfermedades: los medicamentos “huérfanos”.

 

¿Qué son?

Los medicamentos huérfanos son aquellos que van destinados a diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras para las que no existe ningún tratamiento apropiado (es decir son huérfanos de tratamiento). En el caso de que sí que exista una terapia, debe demostrarse que ofrece un beneficio significativamente mayor que la existente. En la Unión Europea se considera una enfermedad rara aquella que tenga una prevalencia de 5:10.000 habitantes.

Como los medicamentos huérfanos están dirigidos a enfermedades muy poco comunes, las empresas no los comercializan de la misma manera que los medicamentos normales. Consideran que es un mercado pequeño y no recuperarían el dinero invertido en la investigación y desarrollo del medicamento.

 

¿Cómo se impulsa el desarrollo de los medicamentos huérfanos?

Hay que considerar que las personas con enfermedades raras tienen el mismo derecho que cualquier otro paciente a acceder a un tratamiento y no pueden ser excluidos. Para fomentar la investigación sobre estas enfermedades y desarrollar medicamentos huérfanos, las autoridades sanitarias han instaurado una serie de incentivos para que la industria sanitaria investigue sobre ellos.

Los incentivos son:

  • Exclusividad en el mercado durante 10 años después de haber sido aprobados, y 12 años si se trata de medicamentos pediátricos.
  • Investigación financiada por la UE.
  • Asistencia de protocolo por parte de la EMA en cuanto a ensayos y pruebas del medicamento.
  • Reducción o exención en las tarifas durante el procedimiento.

 

En 1983 se aprobó la primera Ley de Medicamentos Huérfanos. Posteriormente, en los años 90, la legislación fue acogida por Singapur, Japón y Australia. Y finalmente, en 1999 el Parlamento Europeo adoptó el reglamento sobre medicamentos huérfanos. Un año después se crearía el Comité de Medicamentos huérfanos (COMP), el cual se encuentra dentro de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

 

¿Qué hace falta para que un fármaco sea considerado huérfano?

El Comité de Medicamentos huérfanos (COMP) se encarga de evaluar las solicitudes para designar medicamentos huérfanos.

Para obtener la designación, los investigadores deben describir la enfermedad sobre la cual se está investigando, la prevalencia que tiene, si existen otros métodos para tratarla, el “status” del medicamento y la inversión que se ha realizado. Además, esta designación beneficia a la empresa farmacéutica de los incentivos de la UE.

En Estados Unidos existe la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que funciona de manera similar a la EMA.

En Europa se han aprobado 94 medicamentos huérfanos, de los cuales sólo 49 se comercializan en España. Aquí os dejo el link de la lista de medicamentos huérfanos aprobados en Europa: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/listado_de_medicamentos_huerfanos_in_Europa.pdf

 

Realidad de los medicamentos huérfanos

Como todos los medicamentos, los fármacos huérfanos deberían ser accesibles y económicos para que todas las personas con una enfermedad rara puedan obtenerlos. No obstante, por regla general, suelen tener un coste bastante alto y no están al alcance de todos. En los países menos desarrollados esta situación es aún más precaria, ya que la tarea de obtener medicamentos huérfanos se hace más complicada si ni siquiera pueden acceder de manera fácil a una atención sanitaria, medicamentos y vacunas como en los países más desarrollados.

Como he comentado anteriormente, sólo hay aprobados 94 fármacos huérfanos en Europa de las aproximadamente 5.000 enfermedades raras. Por lo que aún queda mucho por investigar para que todas las personas con una enfermedad rara puedan tener su tratamiento.

 

Bibliografía

http://www.orpha.net/national/ES-ES/index/sobre-medicamentos-hu%C3%A9rfanos/ (diciembre de 2017)

Rare diseases Europe: https://www.eurordis.org/sites/default/files/publications/Fact_Sheet_OD.pdf

European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000263.jsp

Guía de medicamentos huérfanos: http://www.ciberer.es/media/810678/guia-medicamentos-huerfanos.pdf